大麻素受体介导化合物制造技术

一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯，包括(i)CB1受体介导骨架和(ii)第二治疗骨架。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻素受体介导化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年3月4日提交的美国专利申请No.15/061,829的优先权，其通过引用并入本文。背景内源性大麻素类物质是脂质信号分子，其作用于识别和介导大麻效应的相同大麻素受体CB1和CB2。CB1受体的活化增加食欲，增加脂质的生物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的作用，并促进炎症和纤维化，这导致了用于治疗肥胖及其代谢并发症(称为代谢综合征)的CB1受体阻断药物的开发。原型化合物利莫那班(rimonabant)在治疗代谢综合征方面被证明是有效的，但引起神经精神副作用，这导致其退出市场，并阻止了这类化合物的进一步治疗开发。赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-PudlakSyndrome，HPS)是一种罕见的遗传性疾患，具有发展成肺纤维化(PF)的高易感性。在目前尚无用于HPSPF的FDA批准的疗法的情况下，迫切需要确定新的治疗靶点和治疗策略。
技术实现思路
在一种实施方式中，本文公开了一种具有以下结构化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；X为SO2或C＝O；R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；M为S或Se；a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；d为0或1；且z为1或2。本文在另一实施方式中公开了一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，包括(i)CB1受体介导骨架和(ii)第二治疗骨架。本文还公开了一种具有以下结构化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基、R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基；X为SO2或C＝O；R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；M为S或Se；a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；d为0或1；且z为1或2。本文在另一实施方式中公开了一种药物组合物，其包括本文公开的化合物和至少一种药学上可接受的添加剂。本文在另一实施方式中公开了一种用于治疗受试者中的肥胖、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪性肝病，或肥胖的共发病症(co-morbidity)，诸如动脉硬化性心脏病或痛风的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物。本文在另一实施方式中公开了一种治疗受试者纤维化或肝癌的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物。本文在另一实施方式中公开了一种预防或逆转受试者脂肪组织沉积的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物。通过下面参考附图对几个实施方式的详细描述，前述内容将变得更加明显。附图说明图1A、1B、2和3描述了本文公开的化合物的合成方案。图1A和1B示出了相同的方案，但具有互变异构体。图4示出了本文公开的化合物的iNOS抑制作用。#RAW264.7细胞在不存在或存在LPS(50ng/ml)和γ-干扰素(10ng/ml)的情况下温育24h。用包含合适配体(100nM)的反应混合物替换生长培养基后，测定细胞iNOS活性。&小鼠用载体或LPS(25mg/kg，ip)体内处理，6h后处死。将从肺制备的粗匀浆与指定配体温育，并使用基于放射性的测定法测定iNOS活性。图5A-5G是示出了本文公开的化合物的抗肥胖和抗糖尿病作用的图。用化合物2(10mg/kg/天)处理DIO小鼠14天。化合物2治疗降低了体重(A)、食物摄入量(B)、高瘦素血症(C)、肝脏TG(D)且消除了HFD诱导的葡萄糖不耐受(E)、胰岛素抵抗(F)和高胰岛素血症(G)。数据代表每组5-6只小鼠的平均值±SEM。*(P<0.05)，表示与(Pettersen等人)饮食控制的显著性差异。#表示相对于载体处理的HFD组，治疗效果显著(P<0.05)。图6A-6C示出了本文公开的化合物的抗糖尿病作用。通过口服灌胃，用载体或化合物2(10mg/kg/天)治疗ZDF大鼠7天。化合物2的治疗预防了血糖(A)的逐渐升高以及血浆胰岛素(B)和血浆c肽(C)的平行降低。数据代表每组4-5只小鼠的平均值±SEM。*(P<0.05)，表示与载体组有显著性差异。图7A-7C示出了本文公开的化合物的抗纤维化作用。通过腹腔注射CCl4(1ml/kg，1:10玉米油稀释的)，每周两次，持续8周，产生CCl4诱导的肝纤维化。小鼠也用载体、利莫那班或化合物2以10mg/kg/天口服治疗4周。注意化合物2在降低α-SMA、前胶原-1和纤连蛋白-1mRNA(A)以及降低肝纤维化方面比利莫那班更有效，如天狼星红和马松三色染色(B)所评估的。CCl4诱导的免疫反应性iNOS的增加被化合物2减弱，而没有被利莫那班(C)减弱。数据代表每组7-8只小鼠的平均值±SEM。*P<0.05相对于对照。#表示相对于CCl4处理的载体组，治疗效果显著(P<0.05)。图8示出了由本文公开的化合物活化的AMPK(AMP活化的蛋白激酶)。胍类和双胍类，诸如二甲双胍，作为抗糖尿病剂是有效的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者纤维化、硬化或肝癌或逆转受试者胰岛素抵抗的方法，包括向有需要的所述受试者给药治疗有效量的具有以下结构的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐或酯：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.04 US 15/061,8291.一种治疗受试者纤维化、硬化或肝癌或逆转受试者胰岛素抵抗的方法，包括向有需要的所述受试者给药治疗有效量的具有以下结构的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐或酯：其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；X为SO2或C＝O；R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；M为S或Se；a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；d为0或1；且z为1或2；或以下结构：其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基、R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基；X为SO2或C＝O；R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；M为S或Se；a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；d为0或1；且z为1或2。2.根据权利要求1所述的方法，包括治疗所述受试者的纤维化。3.根据权利要求1所述的方法，包括治疗所述受试者的肝纤维化或肺纤维化。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述肺纤维化是由赫曼斯基-普德拉克综合征诱导的。5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述纤维化是硬皮病。6.根据权利要求4所述的方法，其中，A是包含脒基的部分，具有以下结构：其中，R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的巯基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；并且R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。7.根据权利要求6所述的方法，其中，R4、R40和R41各自独立地选自H；并且R5为C1-C6烷基、氨基或任选取代的巯基。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述化合物是式I化合物，且X是SO2。9.根据权利要求1所述的方法，其中，X是SO2。10.根据权利要求1所述的方法，其中，A是包含脒基的部分，具有以下结构：其中，R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷萨特·奇纳尔，乔治·库诺什，马利加·R·伊耶，威廉·A·加尔，贝尔纳黛特·R·戈崔科，梅·克里斯汀·贝尔加拉·马利克丹，
申请(专利权)人：美国政府由卫生和人类服务部的部长所代表，
类型：发明
国别省市：美国,US