一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，提供一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物，并通过化合物活性测试表明该类化合物具有良好的抗肿瘤增殖用途。

A three fluoromethyl substituted imidazole two ketone derivative

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, and provides a trifluoromethyl substituted imidazolidone derivative and its pharmaceutically acceptable salt, a preparation method and a pharmaceutical composition. The compound activity test shows that the imidazolidone derivative has good anti-tumor proliferation function.

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及其用途。技术背景在欧美发达国家，前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤，在肿瘤的相关死亡事件中居第二位，仅次于肺癌。2015年，仅美国就有超过180890名男性被新诊断为前列腺癌。在我国，前列腺癌的发病率近年来也呈现出显著增长的趋势。根据国家癌症中心的数据显示，自2008年起前列腺癌已经成为我国泌尿系统中发病率最高的肿瘤。传统治疗前列腺癌的方法是通过手术或者雄性激素拮抗剂如比卡鲁胺进行治疗。但是患者在经过2-4年治疗后，会产生抗药性，同时比卡鲁胺还有刺激癌症增生的副作用，患者必须停止使用比卡鲁胺。最近研究发现，比卡鲁胺具有激活雄性激素受体的作用，从而刺激癌症增生。因此，本领域仍需要开发对前列腺癌有更好药效学性能的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种针对前列腺癌具有良好药效学性能的新型化合物及其用途。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，R1～R5独立地为氢，C1-4烷基，羟基，氟，氯，溴，碘，氰基，C1-4烷氧基，氨基，硝基，巯基，氨基甲酰基，三氟甲基，或卤代C1-4烷基。式(I)化合物的结构选自如下之一：或其药学上可接受的盐。本专利技术第二方面提供了一种式(I)化合物的制备方法，路线如图1所示，其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同式(I)所示。以化合物1a为原料与三光气反应得到化合物2a。以化合物3a为原料与丙二酸在吡啶中，加入哌啶做催化剂的条件下反应得到化合物4a。化合物4a与氯化亚砜反应得到5a。化合物6a通过在TMSCN存在下与三氟甲基丙酮脱水反应得到7a。化合物7a与化合物2a在酸性条件下缩合得到化合物10a。化合物10a与N-(3-氨丙基)吗啉在碱性条件下反应得到化合物(I)。本专利技术第三方面提供一种药物组合物。该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。除非其他方面表明，本专利技术的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本专利技术的范围。药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐，无机酸盐包括亚硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐，硼酸盐，重硫酸盐，半硫酸盐，烟酸盐，硝酸盐；有机酸如对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐、己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。药学上可接受的盐还包括具有酸性基团如羧基的化合物通过与适当的碱包括碱金属，如锂、钠、钾；碱土金属氢氧化物，如钙、镁；及其他金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化锌；氨、有机胺，如吡啶、二环己胺、三丁胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、硫代吗啉、哌啶、吡咯；氨基酸如甘氨酸、赖氨酸等形成的盐。本专利技术也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的铵阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约150mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗前列腺癌。通常可按每天约1至约5次或者作为连续给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-15％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamuci本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)所示结构式：

【技术特征摘要】
1.一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)所示结构式：及其药学上可接受的盐，其中：R1～R5独立地为氢，C1-4烷基，羟基，氟，氯，溴，碘，氰基，C1-4烷氧基，氨基，硝基，巯基，氨基甲酰基，三氟甲基，或卤代C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓泽平，许慧，阳杨，成佳，王岳奇，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43