二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用及一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物制造技术

本发明专利技术公开了二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用及一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物。本发明专利技术所提供的二氢吡咯类衍生物对甲型流感病毒，尤其是H1N1病毒，具有较好的抑制活性，且反应条件温和、反应步骤简单、原料价廉易得、反应产率较高、易于实现产业化，在制备抗流感病毒药物上具有极大的应用价值。

Application of Dihydropyrrole Derivatives in the Preparation of Influenza Virus Inhibitors and an Anti-Influenza Virus Dihydropyrrole Derivatives

The invention discloses the application of dihydropyrrole derivatives on the preparation of influenza virus inhibitors and a dihydropyrrole derivative against influenza virus. The dihydropyrrole derivatives provided by the invention have good inhibitory activity against influenza A virus, especially H1N1 virus, and have the advantages of mild reaction conditions, simple reaction steps, cheap raw materials, high yield, easy industrialization, and great application value in the preparation of anti-influenza virus drugs.

【技术实现步骤摘要】
二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用及一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物
本专利技术涉及流感病毒抑制剂药物
，更具体地，涉及二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用及一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物。
技术介绍
流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其中甲型流感病毒宿主范围最广，既可以感染禽类也可以感染哺乳类，极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大爆发(1918年，1957年，1968年，2009年)。其中，1918年爆发的“西班牙流感”(H1N1)直接导致约5000万人死亡，是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感”(A/2009/H1N1)迅速蔓延至全球214个国家，仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此，对于流感病毒感染的预防和早期治疗，研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次，且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫苗种类不正确，将使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。至今为止，FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)M2离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出现S31N突变)，金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。因此，发展新型的抗流感药物是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供二氢吡咯类衍生物的新用途，即在制备流感病毒抑制剂上的应用。目前二氢吡咯类衍生物多应用于预防肿瘤上，本专利技术公开了其在流感病毒抑制剂上的应用，特别是抗H1N1病毒方面的应用，是一种二氢吡咯类衍生物的新应用。本专利技术的另一目的在于提供一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物。本专利技术的通过如下技术方案予以实现：二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用，所述二氢吡咯类衍生物的通式为：其中R1是取代或非取代的C1～6烷基；R2是取代的C5～6芳香基；R3是取代的C5～6芳香基；R4是取代或非取代的取代或非取代的C5～6芳香基、取代或非取代的C9～18稠环芳香基；上述取代基选自下列基团：卤素、全卤代的C1～2烷基、C1～6直链或支链烷氧基、C1～6直链或支链烷基。本专利技术的二氢吡咯类衍生物的制备方法可以为如下步骤：S1.将25ml甲醇、5mmol丁炔二酸二酯和5mmol胺依次加入到100mL干净的茄型烧瓶中，室温下搅拌10-30分钟；S2.将8mmol胺、17.5mmol芳香醛、1.5mmol水杨酸和2mmol醋酸铜缓慢依次加入到上述反应液中，室温下搅拌至反应完全(用TLC监测)；S3.反应结束后过滤、浓缩，剩余有机相经柱层析方法分离，所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～2:1，得到拟合成的目标产物并纯化产物。通过TLC监测含目标产物的洗脱液，将洗脱液合并浓缩，所得分离产物经干燥称量并计算分离产率。优选地，R1为C1～2烷基。优选地，R2为取代的C6芳香基。优选地，R3为取代的C6芳香基。优选地，R4为取代或非取代的C6芳香基、C10稠环芳香基。优选地，R2为取代的C6芳香基，R3为取代的C6芳香基。优选地，R2为取代的C6芳香基，R3为取代的C6芳香基，R4为取代或非取代的C6芳香基、C10稠环芳香基。优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲氧基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,3,4-三氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,3,4-三氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用，其特征在于，所述二氢吡咯类衍生物的通式为：

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用，其特征在于，所述二氢吡咯类衍生物的通式为：其中R1是取代或非取代的C1~6烷基；R2是取代或非取代的C5~6芳香基；R3是取代或非取代的C5~6芳香基；R4是取代或非取代的C1~6烷基、取代或非取代的C5~6芳香基、取代或非取代的C4~5芳杂环基、取代或非取代的C9~18稠环芳香基；上述取代基选自下列基团：卤素、全卤代的C1~2烷基、C1~6直链或支链烷氧基、C1~6直链或支链烷基。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，其中R1为C1~2烷基。3.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，其中R2为取代的C6芳香基。4.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，其中R3为取代的C6芳香基。5.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，其中R4为取代或非取代的C6芳香基、C10稠环芳香基。6.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，R2为取代的C6芳香基，R3为取代的C6芳香基。7.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，R2为取代的C6芳香基，R3为取代的C6芳香基，R4为取代或非取代的C6芳香基、C10稠环芳香基。8.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲氧基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-（2,3,4-三氟苯基）-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯;2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-（2,4-二氟苯基）-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯;2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-（1-萘基）-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱秋华，杨洁，戴晨舒，刘腾，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44