心房纤颤的治疗制造技术

能通过给予患有心房纤颤(AF)或处于患有AF的风险中的个体包含一定量的活性剂的组合物以使个体中的活性剂的C最大值为约1μM至约20μM来治疗或预防心房纤颤(AF)，其中所述活性剂为4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺(舒欣啶)或其药物可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用4-甲氧基-N- (3，5-双-(I-吡咯烷基)_4_羟基苄基)苯磺酰胺(舒欣啶)或舒欣啶的药物可接受的盐治疗心房纤颤(AF)。
技术介绍
在整个本公开中，通过标识引用来參考各种公开、专利以及公开的专利说明书。这些公开、专利以及公开的专利说明书的公开内容以它们的整体形式并入本公开作为參考，从而描述本专利技术所涉及的领域的现状。还称为“节律障碍”的心律失常是特征为心脏中的异常电活动的疾病状态组的标题。心律失常的实例包括室性期前收缩、室性心动过速、心室纤颤和诸如心房纤颤的室上性快速心律失常。例如，心房纤颤(AF)是特征为不协调的心房激活导致心房机械功能退化的室上性快速心律失常。持续性和/或慢性AF与血栓栓塞事件和心脏衰竭的増加的风险有关，所述血栓栓塞事件包括MI和卒中。AF机制的理论涉及两个主要过程在ー个或多个快速去极化的病灶中的増加的自动节律性，以及涉及ー个或多个回路的折返。AF是需要医疗护理的最常见的心律失常，其在美国成年人群中的流行率几乎为1%(推测在美国在2006年为6百万，并且在2020年之前为9百万)。其流行率随年龄增加，以致于大于80岁的人群中有8%患有AF。随着美国和欧洲的人口特征向老龄人群转移，AF甚至将变为更流行的心血管疾病。AF的周期性发作以平均50%/年在患者中发生。因此，AF是卫生保健系统中的主要负担，同时每年毎次病例的平均花费在美国为$3600。AF与不利地影响生命质量的症状有关，例如包括呼吸短促、胸部不适或疼痛以及体力不支。患者保持AF越长，则心房中的血栓形成的风险越大，因此血栓栓塞性卒中的风险越大，并因此需要长期抗凝剂治疗。认为在美国的所有卒中病例中有很大比例继发于持续性或慢性AF。在AF患者中以显著更高的发生率发生的其它严重心脏病例包括心脏衰竭和心肌梗死(MI)。AF的治疗围绕着心脏复律以及在持续性和慢性病例中使用抗凝剂。能通过使用抗心律失常药物(AAD)或恢复窦性心律(SR)的电心脏复律来实现患有急性症状性AF或阵发性AF的患者的心脏复律。或者，医师可以使用减缓AV节点传导的药物来选择简单控制速率，并由此控制患有AF的患者的心室反应速率。目前对于患者的节律控制是否优于速率控制存在着广泛的争论，尽管大部分的舆论领袖倾向于使他们的患者处于SR并且不需要抗凝。使用任一方法评价严重的心血管(CV)后遗症或死亡的发生率的研究在此时为不确定的。需要使患者首先在麻醉师的处理下镇静的通过心脏除颤进行的心脏复律并非是没有意义的工作，并且通过心脏除颤进行的心脏复律与肌肉疼痛和皮肤烧伤的显著发生率有夫。抗心律失常药物落在诸多基于作用机制、的药物学分类之内。存在五种验证的AAD类别类别I :钠通道阻滞剂类别II: β_阻滞剂类别III :Κ-通道阻滞剂类别IV :Ca_通道阻滞剂类别V :其它(腺苷、地高辛等)对此，新的抗AF药物的开发不幸地未提高药理学心脏复律的普及，这是因为低有效率、药物诱导的尖端扭转型室性心动过速(TdeP)、室性心动过速或与目前可用的作用剂有关的其它严重心律失常的风险。药理学心脏复律仍然比电心脏复律有效性更低，因此心脏除颤保留了难治的急性心房纤颤的治疗主体。大部分的销售的作用剂，例如心律平、氟卡尼和伊布利特具有诱发TdeP的风险；因此，这些作用剂的大部分不推荐用于患有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT综合征中的任ー种的患者，或具有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT延长综合征中的任一种的历史的患者。大量的这些作用剂，例如索他洛尔、氟卡尼、心律平和决奈达隆还对心脏收缩性表现出副作用，使得它们在心脏衰竭中为禁忌的。最常见的严重不利情况为致心律失常作用，其通常与人类Ether-0-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾通道的阻滞有关，导致QT-间隔延长和可能致命的室性心律失常TdeP。尤其地，对Ifc缺少抑制活性的Na-通道阻滞剂还可以为与它们增加动作电位时间的能力有关的高度致心律失常(氟卡尼)，这导致显著形式的Ca超载并诱发折返节律。尽管诸如Na-通道阻滞剂(类别I)、Ca_通道阻滞剂(类别IV)和β -阻滞剂(类别II)以及地高辛和腺苷(类别V)的抗心律失常剂全部具有某些抗AF性质，但是，全部为K-通道抑制剂并且最近被医学专家共识为混合通道阻滞剂的类别III抗心律失常剂对于抗AF适应症为优选的，这归因于它们的感观安全优势以及在心房性心律失常中的效能。复发性急性AF、持久性AF和阵发性AF最终导致慢性AF的发展，在心房组织中存在电重构，所述电重构为其中不同心房表达的离子通道的相对促进改变的适应性反应。通过动作电位(AP)时间的缩短证明了通道穿梭中的这种变化，所述变化具有源自超快钾电流IKm、瞬时向外的钾电流It。和毒蕈こ酰胆碱钾电流IKAdl的相对更大的贡献，以及延迟整流的钾电流和钙电流的降低的影响，其中所述延迟整流的钾电流具有两部分快[IkJ和慢[IKs]。慢性AF对医疗介入是棘手的，并且在这些患者中保持SR是非常困难的，导致了 AF引起AF的情況。 靶向钾通道的目前可行的AAD趋于阻滞3期晩期再极化电流和Iks，其可以使它们在AF期间更低效，因为由慢性AF缩短3期，尽管该假设还未被确切地证实。目前可行的AAD还靶向心室中的相同离子通道，其能延长QT间隔，导致TdeP的増加的风险。在AF电重构之后更活跃的对心房特定通道(Ito、It()、IKAc;h)具有选择性的AAD可以提供具有最小心室致心律失常风险的有效节律控制，尽管已经报道了对于持久性/慢性AF，下调这些心房选择性通道的至少ー种，即IKAdl。舒欣啶4-羟甲基-N- (3，5-双-(I-吡咯烷基)_4_羟基苄基)苯磺酰胺及其诸如硫酸舒欣啶的盐构成了具有有效抗心律失常活性的新化学物组。舒欣啶为多离子(快和慢的Na、L_Ca和K1J通道阻滞剂，并且表示了什么是抗心律失常的取代的磺胺类的唯一实例。舒欣啶盐能用作治疗心律失常的静脉注射或ロ服给药，所述心律失常包括室上性快速心律失常、室性期前收缩、室性心动过速和心室纤颤。此外，如在严格的临床前安全性模型中所证实的，迄今为止的迹象表明舒欣啶及盐的ー个优势在于它们缺乏显著的致心律失常活性，所述临床前安全模型包括MI后突然死亡清醒犬模型(post-MI sudden-death conscious canine model)以及经验证的兔心室楔形模型。此外，已表明它们不提高心脏除颤阀值，也不增加如氟卡尼所示的在MI后犬模型中的心脏除颤失效风险。基于这些数据，舒欣啶和盐由于它们的明显的致心律失常可能性非常低，因而能有效地用于治疗在器质性心脏病的存在下的急性和复发性心房纤颤、延长的QR综合征以及心室性心律失常，其包括室性期前收缩(PVC)、室性心动过速(VT)和心室纤颤(VF)，所述舒欣啶和盐由于它们配制为静脉和ロ服给药制剂的能力而能为急性或慢性给药设定。专利技术简述对于体外人心房心肌细胞，已经报道了舒欣啶及其盐表现出的IC50值为26 μ M至 100 μ M0这些发现表明体内离子通道的有效的药理学阻滞需要达到超过这些IC50值的浓度，可能是其数倍，从而引起抗心律失常作用。但是，接近或高于该指定IC50范围的硫酸舒欣啶的血浆浓度被确定为与低血压、QT延本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.17 US 61/261,9251.治疗心房纤颤(AF)的方法,其包括给予患有AF或处于患有AF的风险中的个体包含一定量的活性剂的组合物以使所述个体中所述活性剂的最大稳态血浆浓度为约I μ M至约20 μ Μ，所述活性剂为4-甲氧基-N- (3，5-双-(I-吡咯烷基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺或其药物可接受的盐。2.如权利要求I所述的方法，其中所述c最大值为约2μ M至约10 μ Mo3.如权利要求I所述的方法，其中所述活性剂的量为约3mg/kg至约30mg/kg。4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里·T·艾略特，
申请(专利权)人：沪亚生物国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：