抑制肉毒碱向三甲胺（TMA）转化的方法技术

本发明专利技术提供抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化并降低TMAO的方法，该方法包括将一种或多种包含式(I)所示化合物的组合物施用给个体：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法
本专利技术一般涉及抑制三甲胺产生的材料和方法。
技术介绍
三甲胺(TMA)及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)是与诸如肾病、糖尿病、三甲基胺尿症和心血管疾病(CVD)的疾病有关的代谢物。CVD是一个通用术语，其涵盖影响心脏和血管的一系列病征，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化血栓形成性疾病、主-髂动脉疾病和外周血管疾病。CVD通常与涉及狭窄、堵塞、动脉瘤或一个或多个血管解剖或血栓形成(血块形成)的病征相关联。与CVD相关联的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、需要血运重建和死亡。血运重建可以包括但不限于血管成形术、支架置入术、冠状动脉旁路移植术、修复或置换血管分流器或通路诸如动静脉瘘。与动脉粥样硬化血栓形成性疾病相关联的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成。根据世界卫生组织，CVD是全球死亡的主要原因，其中超过75％的死亡在低收入和中等收入国家发生。世界卫生组织简报第317号，2015年1月更新。世界卫生组织预测，到2030年，糖尿病将成为第七大死因。世界卫生组织简报第312号，2015年1月更新。包括CVD和糖尿病的与TMA和TMAO相关联的病征的预防和管理是一个重大的公共健康问题。
技术实现思路
本公开至少部分地基于以下发现：式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物通过肠道微生物群抑制肉毒碱代谢，从而导致形成三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物(TMAO)的减少。本公开提供用于例如抑制体外和体内肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管、脑血管和外周血管健康并且用于改善或预防与TMA和TMAO相关联的病症的组合物和方法。在某些方面，本专利技术提供一种或多种通过细菌抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，该方法包括：使细菌与如式(I)所示的化合物接触：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。在某些方面，本专利技术提供一种或多种抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法。该方法包括将一种或多种如式(I)所示的化合物施用给个体：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。该化合物以有效抑制个体中肉毒碱向TMA和TMAO转化的量施用。在某些方面，本专利技术提供一种或多种通过抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化来改善与肉毒碱向三甲胺转化相关联的病症的方法。该方法包括将一种或多种如式(I)所示的化合物施用给个体：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。该化合物以有效治疗或预防个体中与关于肉毒碱的三甲胺(TMA)相关联的疾病或病症的量施用。本专利技术还提供一种或多种改善或维持心血管健康的方法。该方法包括以改善或维持心血管健康的量向个体施用一种或多种如式(I)所示和本文所述的化合物。本专利技术还提供一种或多种改善个体中与肉毒碱向三甲胺(TMA)转化相关联的病症的方法。该方法包括以有效改善病症的量向个体施用一种或多种包含如式(I)所示和本文所述的化合物的组合物。在一些实施方案中，病症是三甲基胺尿症、肾病、糖尿病或心血管疾病，例如心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病(CAD)、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞(MI)、高血压(highbloodpressure)/高血压(hypertension)、高胆固醇血症/高脂血症、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周动脉疾病(PAD)、或中风。本专利技术还提供式(I)化合物在体内或体外抑制肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管健康并且用于改善与肉毒碱向TMA转化相关联的病症的用途。还提供用于抑制体内或体外肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管健康并且用于改善与肉毒碱向TMA转化相关联的病症的式(I)化合物。上述总结并非旨在限定本专利技术的每个方面，并且在其它部分描述了附加方面，诸如具体实施方式。除此之外，本专利技术包括(作为附加方面)以任何方式在范围上比由本文所示的特定段落所定义的变体更为狭窄的本专利技术的全部实施方案。例如，本专利技术的某些方面被描述为属，并且应当理解属的各个成员各自是本专利技术的一个方面。另外，应当将以属来描述或者选择属的成员的方面理解为涵盖该属的两个或更多个成员的组合。对于以“一个”或“一种”来描述或进行权利要求的本专利技术的方面，应当理解这些术语意味着“一个(种)或多个(种)”，除非上下文明确要求更受限制的含义。术语“或者”应当理解为涵盖了另选的或共同的条目，除非上下文明确另有要求。如果本专利技术的方面被描述成“包括”特征，则实施方案还考虑了“由…该特征组成”或者“基本上由…该特征组成”。具体实施方式由驻留在哺乳动物肠道中的细菌合成的三甲胺(TMA)在肝中被氧化为三甲胺N-氧化物(TMAO)。TMA的示例性前体包括肉毒碱、酰基肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱、脱氢肉毒碱和TMAO，其中的许多衍生自膳食来源，诸如例如乳制品和肉类。不希望受限于特定的机制或生物化学途径，肉毒碱向TMA的转化由CntAB.Zhu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(2014),111:4268-4273中的加氧酶/还原酶介导。由个体肠道中的细菌引起的肉毒碱向TMA转化的减少导致TMA从肠道吸收减少，从而导致随后在肝中通过黄素单加氧酶(即FMO3)将TMA向TMAO氧化后血浆TMAO降低。Wang等人，Nature(2011),472:57-63。较低的血浆TMAO水平与人类主要心血管事件的较低发生率相关。Tang等人，NEJM(2013)368:1575-1584。在个体的肠道中肉毒碱向TMA的转化可经由多步过程发生，例如通过由至少两种功能不同的细菌促进的经由肉毒碱向γ-丁酰基甜菜碱的代谢然后γ-丁酰基甜菜碱向TMA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过细菌抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，所述方法包括：使所述细菌与式(I)所示的化合物接触：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 US 62/261,645;2015.12.01 US 62/261,662;1.一种通过细菌抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，所述方法包括：使所述细菌与式(I)所示的化合物接触：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；其中当R2为杂烷基或杂环烷基时，所述一个或多个杂原子不是S；其中当n'为2时，R2不是未取代的苯基；并且包括其任何可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为异硫氰酸酯，优选地其中所述化合物为异硫氰酸仲丁酯或异硫氰酸乙酯。3.根据权利要求2所述的方法，其中n'为0，优选地其中所述化合物选自异硫氰酸苯甲酰酯、异硫氰酸4-溴苯酯、异硫氰酸4-(甲硫基)苯酯、异硫氰酸1-萘酯、异硫氰酸3-甲氧基苯酯和异硫氰酸4-甲氧基苯酯。4.根据权利要求2所述的方法，其中n'为至少1，优选地其中所述化合物为异硫氰酸苄酯、异硫氰酸3-二乙氨基丙酯、N-Boc-4-异硫氰酰基丁胺、异硫氰酸3-(4-吗啉代)丙酯、异硫氰酸2-(4-吗啉代)乙酯和异硫氰酸2-哌啶子基乙酯。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·哈泽恩，J·C·加西亚加西亚，G·F·吉尔博瑞克，J·A·沃斯，D·T·斯坦顿，T·A·英格林，M·雷利，A·J·德伊世，J·M·里德，D·B·库蒂，
申请(专利权)人：宝洁公司，克里夫兰临床基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US