包含局部用药物的盖仑制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含用于局部施用的药物例如TLR7调节剂的药物组合物。更具体地，本发明专利技术涉及包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含局部用药物的盖仑制剂本专利技术涉及包含用于局部施用的药物例如TLR7调节剂的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的药物组合物。专利技术背景对于设计用于局部施用的强效药学上有效的化合物，通常观察到局部耐受性低。因此，提供解决局部不耐受性并且不会负面影响相应化合物功效的局部制剂是至关重要的。专利技术概述本专利技术的盖仑制剂涉及高度有效的药学有效化合物，例如TLR7调节剂，其被改造用于局部施用，例如作为稳定且具有良好皮肤耐受性的霜剂、凝胶等。本专利技术特别提供了适用于局部施用的药物组合物，其包含药学上有效的药物TLR7调节剂，例如苯并[f][1,7]萘啶衍生物，例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)中任意一种的化合物、溶剂、乳化剂、增稠剂或胶凝剂、缓冲剂、碱化剂、防腐剂和任选地抗氧化剂。专利技术详述本专利技术的药物组合物典型地是稳定的并且在皮肤上通常具有良好的耐受性。如本文所用，TLR7调节剂可以具有如下所示的化学结构，即式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-CH(CH3)2、被1-3个取代基取代的C2-C6-烷基，所述取代基选自–OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3；且n是0、1、2或3；或其药学上可接受的盐。更具体地，TLR7调节剂可以具有如下所示的化学结构(II)、(III)和/或(IV)或其药学上可接受的盐。式I-IV化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者适当时，与金属如钠、钾、钙和铝的盐；与胺如三乙胺的盐，和与二元氨基酸如赖氨酸的盐。具体的盐可以是盐酸盐。本专利技术的药物组合物典型地包含基于该组合物总重0.001-5％重量的TLR7调节剂，或0.001-1％重量或0.01-0.5％重量或例如0.003-0.1％重量的TLR7调节剂。本专利技术的组合物典型地包含一种或多种赋形剂，例如溶剂、乳化剂、增稠剂或胶凝剂、缓冲剂、碱化剂、防腐剂和/或抗氧化剂。定义如本文所用，溶剂可以典型地选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、乙二醇、二甘醇、二甘醇单乙醚(HP)、二甘醇二乙醚、玉米油或苄醇。在一个实施方案中，水、乙醇、丙二醇,二甘醇单乙醚和/或苄醇可以单独使用或以其任意组合的方式使用。溶剂典型地以约0.1–95％重量或1–95％重量或5–95％重量或15–95％重量或25–95％重量或35–95％重量或45–95％重量或55–95％重量的量存在，以组合物的总重为基准。如本文所用，乳化剂可以典型地防止药物组合物中的成分分离，并且还可以延长贮存期限(储存时间)。这类乳化剂的实例是卵磷脂，也称作磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺、胆固醇、鲸蜡醇、聚氧乙烯硬脂醚(polyoxylstearylether)(例如S2,S721)或辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯(caprylcaproylpolyoxylglyceride)在一个实施方案中，卵磷脂、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和/或胆固醇可以单独使用或以其任意组合的方式使用。乳化剂典型地以约0.05–15％重量或0.1–10％重量或0.1–8％重量的量存在，以组合物的总重为基准。如本文所用，增稠剂或胶凝剂可以用于多个目的，例如增稠、胶凝、乳化和/或稳定，并且可以例如选自：纤维素，例如羧甲基纤维素或羟乙基纤维素；聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普(例如974)；聚卡波非(polycarbophils)，例如AA-1；聚乙烯醇，例如26-88；聚乙烯吡咯烷酮，例如K30；丙烯酰胺钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600；和黄原胶。在一个实施方案中，可以单独或共同使用P600和黄原胶。这类增充剂或胶凝剂典型地以约0.05–10％重量或0.1–7％重量或0.1–5％重量的量存在，以组合物的总重为基准。如本文所用，缓冲剂典型地可用于随时间调节pH，优选调节至生理pH。缓冲物质的实例是乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲液。在一个实施方案中，使用柠檬酸缓冲液。缓冲物质的添加量典型地是确保和保持生理上可耐受的pH范围所必需的量。生理上可耐受的pH范围通常在4至9，或4.5至8.5，或5.0至8.2的范围内。如本文所用，碱化剂典型地可用于调节pH，优选调节至生理pH。碱化剂的实例是氢氧化钠、氢氧化铵、三乙胺或三(2-羟乙基)氨基。加入的碱化剂的量典型地是确保生理上可耐受的pH范围所必需的量。生理上可耐受的pH范围通常在4至9，或4.5至8.5，或5.0至8.2的范围内。如本文所用，如果期望，则防腐剂可以例如是季铵化合物，例如苯扎氯铵(N-苄基-N-(C8-C18烷基)-N,N-二甲基氯化铵)、氯苄羟乙铵或非季铵盐的防腐剂例如对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇如三氯叔丁醇、苄醇、苯氧乙醇或苯乙醇，胍衍生物如氯己定或聚六亚甲基双胍，过硼酸钠，或山梨酸。在一个实施方案中，可以使用苯氧乙醇。存在的防腐剂的量典型地是为了使组合物有效保存而存在的量。基于组合物的总重量，组合物通常典型地包含例如0.01-10％重量或0.1-10％重量或0.1-5％重量或0.1-2％重量。如本文所用，抗氧化剂可以例如选自抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基苯甲醚、丁羟甲苯或α-醋酸生育酚。在一个实施方案中，丁羟苯甲醚和/或丁羟甲苯可以用作抗氧化剂。加入的抗氧化剂的量和类型可以根据具体要求而定，并且通常可以在约0.001-5％重量或0.01-4％重量或0.1-2％重量或0.1-1％重量，以组合物的总重为基准。存在于本专利技术药物组合物中的其它代表性的赋形剂的量和类型可以从下文列出的具体实施例中获得。进一步列举的本专利技术的实施方案：实施方案1涉及适合于局部施用的药物组合物，包含：(a)包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的TLR7调节剂；(b)溶剂；(c)乳化剂，其选自卵磷脂(磷脂酰胆碱)、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、鲸蜡醇和胆固醇；(d)增稠剂或胶凝剂，其选自聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600，和黄原胶；(e)缓冲剂；(f)碱化剂；(g)防腐剂，和任选地，(h)抗氧化剂。实施方案2涉及实施方案1的组合物，其中所述TLR7调节剂是式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.适合于局部施用的药物组合物，包含：(a)包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的TLR7调节剂；(b)溶剂；(c)乳化剂，其选自卵磷脂(磷脂酰胆碱)、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、鲸蜡醇和胆固醇；(d)增稠剂或胶凝剂，其选自聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.适合于局部施用的药物组合物，包含：(a)包含苯并[f][1,7]萘啶衍生物的TLR7调节剂；(b)溶剂；(c)乳化剂，其选自卵磷脂(磷脂酰胆碱)、聚氧乙烯硬脂醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、鲸蜡醇和胆固醇；(d)增稠剂或胶凝剂，其选自聚丙烯酸酯，例如卡波姆或卡波普，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物，例如P600，和黄原胶；(e)缓冲剂；(f)碱化剂；(g)防腐剂，和任选地(h)抗氧化剂。2.权利要求1的组合物，其中所述TLR7调节剂是式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH–OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-CH(CH3)2、被1-3个取代基取代的C2-C6-烷基，所述取代基选自–OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-COOH、-O(CH2)2-(PO3H2)、-CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·坎蒂纳，P·费尔南德斯，M·E·格鲁贝沙，C·豪格，M·凯勒，I·罗，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH