胃滞留装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供一种装置，所述装置被构造用于胃滞留历时至少6小时(或如果受试者处于禁食状态则为至少3小时)的时间段并同时保持其结构完整性并在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入人类受试者的胃液中或保持在人类受试者的胃液中；以及通过对受试者口服这种装置而在延长的时间段内递送药剂的方法；肠溶聚合物在形成在延长的时间段内递送药剂的装置方面的用途；以及制备这种装置的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胃滞留装置相关申请的交叉参考本申请要求于2015年12月1日提交的美国临时申请62/261752号的优先权，通过参考将其完整内容并入本文中。
本专利技术涉及装置，所述装置在口服给药后保留在人类受试者的胃内以随时间释放活性剂或诊断剂。
技术介绍
历时延长时间段存在于胃中的结构具有各种临床应用，包括胃滞留剂型。这些系统和剂型对于以下药物的递送特别有用：(1)在胃肠道中具有“窄吸收窗口”，例如，在回肠和/或结肠内的吸收优先于在十二指肠和/或空肠内的吸收的药物，或在胃肠(GI)道上部中具有更好的溶解性；(2)预期用于局部治疗胃肠道近端部位(胃和/或十二指肠)；和/或(3)在结肠或肠内降解等。对胃滞留给药系统或剂型在三个
中进行了重点研究：即漂浮系统；通过膨胀或展开来扩展几何形状的系统；和生物粘附系统。膨胀型胃滞留系统和剂型的一般概念是所述系统或剂型以适于吞咽的状况或构造开始。所述系统或剂型然后在胃中膨胀以防止胃排空。最终，所述系统或剂型的尺寸减小以通过幽门或碎裂。采用这种方法的某些原始制剂在兽医领域是已知的。例如，美国专利3,844,285公开了一种药丸的概念，所述药丸能够以翼被向下捆住的形式被吞下，最终一次性膨胀为水可降解的带状碎片。这种兽用胃滞留装置和制剂以商品名和SRBolus进行出售。在商业化动物产品领域，Paratect大药丸是一种具有中央聚合物基质和药物负载的圆柱形药丸形式的三层片材，其被卷起并由水溶性胶带固定。关于人类口服给药，美国专利5,002,772号公开了一种具有多个可压缩滞留臂的装置，所述可压缩滞留臂连接至受控释放装置，所述受控释放装置以膨胀构造抵抗胃肠道运送。美国专利4,735,804号和4,767,627号公开了一系列基本上平面的几何形状，例如由可生物蚀解的聚合物形成的四面体，所述可生物蚀解的聚合物可以被压缩并折叠以用于口服给药。美国专利8,298,574号公开了一种“手风琴式药丸”，其由具有大于20mm的展开长度的片材形成并被囊封以用于口服给药。在设计与放大/制造/组装的能力、药物装载容量、禁食状态下的滞留、提供期望的药物释放曲线、确保形式本身的结构和几何完整性、控制肠道降解时机、安全过渡和通过胃肠道离开等问题有关的胃滞留剂型中，存在着诸多挑战。胃肠不可降解装置在离开时可能带来潜在的安全隐患，而胃肠生物可降解装置在胃的极端条件下随着时间显示胃滞留不成功。尽管这些结构具有广泛和日益增加的临床应用，但仍然需要一种装置，其能够长时间地耐受胃和肠道条件，并同时提供通过人体胃肠道的安全出口。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供一种装置，所述装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。在某些实施方案中，所述材料形成装置的载体部分，并且其中所述活性剂或诊断剂位于载体部分内。另一方面，本专利技术提供胃滞留装置，所述胃滞留装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包含用于容纳所述活性剂或诊断剂的载体部分，所述载体部分包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。在所述装置的某些实施方案中，所述装置在胃环境中保持足够用于药剂释放进入胃环境中的时间段。这种时间段可以是至少6小时或至少8小时或至少10小时或至少12小时或至少18小时或至少24小时或至少48小时或至少72小时。在某些实施方案中，胃滞留是一周、两周、三周或一个月或更长时间。在公开的装置的某些实施方案中，所述装置的一部分或整个装置由第一肠溶聚合物制造。在公开的装置的某些实施方案中，所述pH不敏感聚合物相对于肠溶聚合物被放置，使得当所述装置存在于胃环境中时，pH不敏感聚合物与胃环境接触。在其他实施方案中，pH不敏感聚合物作为肠溶聚合物表面上的至少部分涂层存在。在公开的装置的各种实施方案中，pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。在某些实施方案中，可以是非离子纤维素酯的pH不敏感聚合物至少覆盖肠溶聚合物的表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％。在公开的装置的某些实施方案中，第一肠溶聚合物是基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物可以是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在公开的装置的某些实施方案中，第一肠溶聚合物包括HPMCAS-HG、HPMCAS-MG或HPLCASLG中的一种或多种。在各个实施方案中，肠溶聚合物层以约10:1～约1:1的比例或以约1:1的比例、以约7:3的比例、以约8:2的比例或以约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG。在某些实施方案中，肠溶聚合物层包含约80％的HPMCAS。在公开的装置的某些实施方案中，非离子纤维素酯是乙酸纤维素。在某些实施方案中，涂层基本上由乙酸纤维素构成。在某些实施方案中，乙酸纤维素以涂层中固体的约重量30％～约重量99％的量存在。在各个实施方案中，涂层还包含第二肠溶聚合物。第二肠溶聚合物可以是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在某些实施方案中，所述HPMCAS以涂层中固体的约重量30％～约重量70％、涂层中固体的约30重量％～约60重量％、涂层中固体的约30重量％～约50重量％、涂层中固体的约40重量％～约70重量％、涂层中固体的约60重量％～约70重量％或涂层中固体的约50重量％～约70重量％的量存在。在公开的装置的某些实施方案中，涂层还包含增塑剂。增塑剂可以选自：三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)，或其任何组合。在某些实施方案中，增塑剂是PEG并且PEG以涂层中固体的约0.5重量％～约3重量％的量存在。在公开的装置的某些实施方案中，增塑剂包含相对于彼此以约0.3:1～1:0.3的比例存在的三醋精和聚乙二醇两者。在公开的装置的某些实施方案中，在涂层中，肠溶聚合物:增塑剂的比例为约3:1～约12:1或约6:1～约12:1。在公开的装置的某些实施方案中，形成所述装置的涂层包含约a)10份HPMCAS、0～约1份三醋精、0～约1份PEG和0.5～约1.5份DBS；或者b)约10份HPMCAS、约0.3～约0.6份三醋精、约0.3～约1份DBS和约0.2～约1份PEG或约0.8～约1.2份三醋精；或者c)约10份HPMCAS和约0.9～约1.5份PEG；或者d)约10份HPMCAS和约0.8～约1.2份DBS；或者e)约10份HPMCAS和约0.3～约1份DBS以0.2～约1份PEG。在公开的装置的某些实施方案中，所述装置还包括胶囊或其他包装物或覆盖物。在某些实施方案中，胶囊容纳所述装置。在公开的装置的某些实施方案中，载体部分包括至少两个子部分，各个子部分由所述材料形成；药物以位于载体部分的至少一个子部分内的储库结构形式存在于载体部分中，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于所述活性剂或诊断剂释放进入所述受试者的胃中造成至少50％的储库结构溶解时发生分离。另一方面，本文提供了制造如本文中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种装置，所述装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 US 62/261,7521.一种装置，所述装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。2.根据权利要求1所述的装置，其中所述材料形成所述装置的载体部分，并且其中所述活性剂或诊断剂位于所述载体部分内。3.一种胃滞留装置，所述胃滞留装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包含用于保持所述活性剂或诊断剂的载体部分，所述载体部分包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。4.根据权利要求1～3中任一项所述的装置，其中所述装置在所述胃环境中保持足以使所述活性剂或诊断剂释放进入所述胃环境中的时间段。5.根据权利要求3所述的装置，其中所述时间段为至少6小时或至少8小时或至少10小时或至少12小时或至少18小时或至少24小时或至少48小时或至少72小时。6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述装置的一部分或整个装置由第一肠溶聚合物制造。7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物相对于所述肠溶聚合物被放置，使得当所述装置存在于所述胃环境中时，所述pH不敏感聚合物与所述胃环境接触。8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物作为所述肠溶聚合物的表面上的至少部分涂层存在。9.根据权利要求8所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。10.根据权利要求8所述的装置，其中所述非离子纤维素酯至少涂布所述肠溶聚合物的表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％。11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述第一肠溶聚合物是基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。12.根据权利要求11所述的装置，其中所述基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。13.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一肠溶聚合物包含以下的一种或多种：HPMCAS-HG、HPMCAS-MG或HPLCASLG。14.根据权利要求8～13中任一项所述的装置，其中肠溶聚合物层以约10:1～约1:1的比例或约1:1、约7:3、约8:2或约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG。15.根据权利要求14所述的装置，其中所述肠溶聚合物层包含约80％的HPMCAS。16.根据权利要求9～15中任一项所述的装置，其中所述非离子纤维素酯是乙酸纤维素。17.根据权利要求16所述的装置，其中所述涂层基本上由乙酸纤维素构成。18.根据权利要求17所述的装置，其中所述乙酸纤维素以所述涂层中固体重量的约30％～约99％的量存在。19.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱兰·扎利特，阿夫沙洛姆·本梅纳开姆，
申请(专利权)人：克雷西奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL