一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶乙酮的合成方法。本发明专利技术的合成方法包括以下步骤：1）将3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸用溶剂溶解，加入高锰酸钾，得到3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸；2）将氯化亚砜加入到3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸，加入三乙胺、二氯甲烷和N,O‑二甲基羟胺盐酸盐的混合液反应，得到3‑溴‑6‑氟‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶酰胺；3）将四氢呋喃加入3‑溴‑6‑氟‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶酰胺、甲基氯化镁反应，得到3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶乙酮。本发明专利技术的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，易于放大，可进行3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶乙酮的大规模生产。

Synthesis of 3- bromo -6- fluorine -2- pyridine ketone

The invention provides a method for the synthesis of 3 - bromo - 6 - fluorine - 2 - pyridine ethyl ketone. The synthesis method of the present invention comprises the following steps: 1) dissolving 3_bromo_6_fluoro_2_pyridinic acid in a solvent and adding potassium permanganate to obtain 3_bromo_6_fluoro_2_pyridinic acid; adding sulfoxide chloride to 3_bromo_6_fluoro_2_pyridinic acid and adding triethylamine, dichloromethane and N, O dimethylamine hydrochloride to dimethylamine hydrochloride. The mixed solution of salt reacts to give 3_bromo_6_fluoro_N_methoxy_N_methylpyridylamide; 3) tetrahydrofuran is added to 3_bromo_6_fluoro_N_methoxy_N_methylpyridylamide, and magnesium methyl chloride, and 3_bromo_6_fluoro_2_pyridinone ethyl ketone is obtained. The synthesis method of the invention has the advantages of simple synthetic route, reasonable process selection, low raw material cost, simple and easy to obtain, convenient operation and post-treatment, easy to enlarge, and large-scale production of 3_bromo_6_fluoro_2_pyridine ethyl ketone can be carried out.

【技术实现步骤摘要】
一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法
本专利技术属于药物中间体合成
，涉及一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法。
技术介绍
3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮，是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体，通过它可以合成一系列有用的有机分子和候选药物分子；其3位的溴原子，是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应，如Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Sonogashira反应、Still反应和Suzuki反应，从而达到延长碳链、结构修饰等目的。研究表明，以该分子为母核合成的一系列化合物，具有抑制吲哚胺-2,3-二氧化酶的作用，吲哚胺-2,3-二氧化酶(IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，也是一种黄素依赖酶，可以使色氨酸分解代谢，其与免疫排斥反应、病原体感染、中枢神经系统疾病、硬皮病-筋膜炎-嗜酸粒细胞增多综合征以及自身免疫病中的消耗症状等有关联(US2016075711A1)。除此之外，该类分子还具有诱导细胞凋亡的作用，能够抑制抗凋亡的Bcl-xL蛋白的活性(US201300096120A1)。由于3-溴-6-氟-2-吡啶甲醛具有如此突出的重要性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。但是，关于3-溴-6-氟-2-吡啶甲醛的合成鲜有报道。因此，开发一条3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成路线具有非常重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、原料简单易得，操作和后处理方便，易于放大，可进行3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的大规模生产。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：1)将3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用溶剂溶解，加入高锰酸钾，加热回流，得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸，其中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:(2～5)；2)将氯化亚砜加入到步骤1)得到的3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸中，加热回流，向反应液中加入三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液继续反应，得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺；3)将四氢呋喃加入步骤2)得到的3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺中，冷却后加入甲基氯化镁反应，得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。步骤1)中，所述溶剂为水；其中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:(2～5)，例如所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:2、1:3、1:4、1:5。优选地，步骤1)中，高锰酸钾是分批缓慢加入的；优选地，所述高锰酸钾是每隔10～20min分10～12次加入的。步骤1)中，所述加热的温度为100～120℃，例如加热的温度为100℃、105℃、110℃、115℃、120℃；所述回流的时间为4～6h，例如回流的时间为4h、4.5h、5h、5.5h、6h。步骤2)中，所述三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液中，所述三乙胺与所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为(10～15):1，例如所述三乙胺与所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1。优选地，步骤2)中，所述三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液加入到反应液降温至-5～-15℃，例如降温至-5℃、-6℃、-7℃、-8℃、-9℃、-10℃、-11℃、-12℃、-13℃、-14℃、-15℃。步骤2)中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述三乙胺的摩尔比为1:(10～25)，例如所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述三乙胺的摩尔比为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25。步骤2)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。步骤3)中，所述3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺与所述甲基氯化镁的摩尔比为1:(1～2)，例如所述3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺与所述甲基氯化镁的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。步骤3)中，所述反应的温度为-1～1℃，例如反应的温度为-1℃、0℃、1℃；所述反应的时间为1～3h，例如反应的时间为1h、1.5h、2h、2.5h、3h。作为本专利技术的优选方案，一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法，包括以下步骤：1)将3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用水溶解，每隔10～20min分10～12次加入高锰酸钾，加热至100～120℃回流4～6h，得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸，其中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:(2～5)；2)将氯化亚砜加入到步骤1)得到的3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸中，加热回流，向反应液中加入三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液20～30℃温度下继续反应10～15h，得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺，其中，所述三乙胺与所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为(10～15):1，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述三乙胺的摩尔比为1:(10～25)；3)将四氢呋喃加入步骤2)得到的3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺中，保护气氛中冷却至-1～1℃后，缓慢加入甲基氯化镁反应，其中，所述3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺与所述甲基氯化镁的摩尔比为1:(1～2)，得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。本专利技术中，3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成工艺，是3-溴-6-氟-2-甲基吡啶被高锰酸钾氧化为3-溴-6-氟-2-甲酸吡啶，和三氟甲烷磺酸酐反应得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺，最后与格式试剂反应得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮；本专利技术的3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法的反应式如下：本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述的合成方法制备得到的3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术的3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法，以3-溴-6-氟-2-甲基吡啶为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、原料简单易得，操作和后处理方便，易于放大，可进行3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的大规模生产。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本专利技术的技术方案。如无具体说明，本专利技术的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。实施例第一步：3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸的合成将水(1600mL)加入到3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(60g，0.32mol)中，机械搅拌并加热至回流，将高锰酸钾(220g，1.4mol)分11次加入到烧瓶中，每次间隔15min，加完后继本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶乙酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：1）将3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸用溶剂溶解，加入高锰酸钾，加热回流，得到3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸，其中，所述3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:(2~5)；2）将氯化亚砜加入到步骤1）得到的3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶甲酸中，加热回流，向反应液中加入三乙胺、二氯甲烷和N,O‑二甲基羟胺盐酸盐的混合液继续反应，得到3‑溴‑6‑氟‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶酰胺；3）将四氢呋喃加入步骤2）得到的3‑溴‑6‑氟‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶酰胺中，冷却后加入甲基氯化镁反应，得到3‑溴‑6‑氟‑2‑吡啶乙酮。

【技术特征摘要】
1.一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：1）将3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用溶剂溶解，加入高锰酸钾，加热回流，得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸，其中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1:(2~5)；2）将氯化亚砜加入到步骤1）得到的3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸中，加热回流，向反应液中加入三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液继续反应，得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺；3）将四氢呋喃加入步骤2）得到的3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺中，冷却后加入甲基氯化镁反应，得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为水；优选地，步骤1）中，高锰酸钾是分批缓慢加入的；优选地，所述高锰酸钾是每隔10~20min分10~12次加入的。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述加热的温度为100~120℃，所述回流的时间为4~6h。4.根据权利要求1-3之一所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液中，所述三乙胺与所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为(10~15):1；优选地，步骤2）中，所述三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液加入到反应液降温至-5~-15℃。5.根据权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸与所述三乙胺的摩尔比为1:(10~25)。6.根据权利要求1-5之一所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄家慧，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32