作为对象的细胞外容量状态的标志物的MR-proADM制造技术

本发明专利技术涉及一种用于确定对象的细胞外容量状态的方法。所述方法包括在从对象获得的样品中确定标志物肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、优选为MR‑proADM的水平。此外，在所述proADM或其片段的水平的基础上确定体液平衡，并且其中所述体液平衡决定所述细胞外容量状态。此外，在所述proADM或其片段的水平的基础上确定盐平衡，并且其中所述盐平衡决定所述细胞外容量状态和盐潴留。此外，本发明专利技术涉及一种用于对象中的病症或医学病状的体外诊断、风险分层、疗法控制和/或手术控制的方法，其中通过本文中提供的方法确定所述对象的所述细胞外容量状态和盐潴留。此外，本发明专利技术涉及一种用于执行本文中提供的方法的试剂盒和/或诊断装置。

MR-proADM, a marker of extracellular capacity status as an object.

The invention relates to a method for determining the state of an extracellular capacity of an object. The method includes determining the level of the adrenal medullary proline (proADM) or its fragment, preferably MR - proADM, in the sample obtained from the object. In addition, the body fluid balance is determined on the basis of the level of the proADM or its fragments, and the humoral balance determines the state of the extracellular capacity. In addition, salt balance is determined on the basis of the level of the proADM or its fragments, and the salt balance determines the extracellular capacity status and salt retention. In addition, the present invention relates to a method for in vitro diagnosis, risk stratification, therapy control and / or surgical control of a disease or medical condition in an object, in which the external capacity state and salt retention of the described object are determined by the method provided in this article. In addition, the invention relates to a kit and / or diagnostic device for carrying out the methods provided in this article.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为对象的细胞外容量状态的标志物的MR-proADM本专利技术涉及对象、特别是处于健康监护下、最特别是处于重症监护下的患者的细胞外容量状态的确定。所述方法包括在从对象获得的样品中确定肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、特别是中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)的水平。此外，在MR-proADM水平的基础上可以确定体液平衡和/或盐平衡，其进而指示了所述对象的细胞外容量状态。
技术介绍
准确的血液容量难以评估。血球容量可以通过确定血红蛋白浓度(在本文中也被称为“Hb”)水平来估算(Jacob，2012)。细胞外容量可以在对象体重的基础上估算，例如身体的60％由水构成，即对于70Kg的患者来说42L，细胞外容量占身体水的40％，即对于70Kg的患者来说17L；参见图1。在临床实践中，在许多急性和不太急性的重症监护情形中，在收集关于血管内压力和/或心输出量测量值的变化的动态信息的基础上，每日若干次地估算“有效的”血液容量，以指导并控制患者的处方。这种估算一贯被用作涉及容量扩充剂的量和儿茶酚胺或输血用途的基础治疗决定的基础。每天，估计有40％的处于重症监护中的患者在评估后被提供容量扩充剂(Finfer，2011)。在避免正体液平衡的同时获得适合的血液容量，在急性炎症例如创伤性应激或脓毒症(sepsis)患者的日常护理中是两难的困境。这种挑战在重症监护和麻醉学文献中是非常普遍的(Rivers等，2001；Chappel等，2008；Sakr等，2005；Bagshaw等，2008；Payen等，2008；Murphy等，2009；Boyd等，2011；Kelm等，2015；以及Acheampong等，2015)。治疗推荐意见指向较高心输出量的急性控制的必要性，以确保足够的氧被递送到器官。主要由盐和水构成的流体冲击(fluidchallenge)，是为容量扩充提出的主要工具(Cecconi等，2009)。用与水相伴的盐增加血液容量引起细胞外容量的增加，特别是当利尿作用被休克降低时。此外，在急性炎症的情形中，毛细血管通透性可能极度提高，恶化了流体累积的风险(Chappell等，2009；Jacob等，2009；以及Ostrowski等，2015)。已经认识到，超负荷的容量扩充可以激起器官功能障碍例如急性肺损伤、腹腔间隔室综合征或肾功能障碍(Sakr等，2005；Bagshaw等，2008；Sakr等，2012；以及Besen等，2015)。此外，研究还报道了由水-钠超负荷造成的死亡率提高(Boyd等，2011；Kelm等，2015；以及Acheampong等，2015)。体重增加3至4kg的累积正体液平衡或由水增加3至4升引起的27至36g盐，被认为是死亡率和发病率提高的阈值(Lobo等，2002；Brandstrup等，2003；以及Bjerregaard等，2005)。因此，这种评估的准确性非常重要。用于防止或校正这些现象的分析方法聚焦于以关于血管内压力和/或心输出量测量值的变化的动态信息的收集为基础的“有效的”血液容量。尽管这种策略已被证明在休克的前几个小时中有效，但它不能防止过度的血浆扩充(Hilton，2011)。输血处方也由血管内容量决定。输血阈值通常被认为是根据血红蛋白(Hb)水平或血细胞比容，后者根据定义是红细胞容量与总血容量之比。在各种不同的重症监护背景中进行的大量临床试验承认，对于7至11g/dL之间的Hb浓度来说，不精确性使得难以准确评估循环的红细胞容量(Takanishi，2008；DorboutMees，2011；Jacob，2012)。事实上，尽管广泛的重症监护患者群体的临床试验显示输血是无效的并且使用7-8g/dL的阈值来限制处方的方针是有益的，但在定向群体上进行的其他临床试验显示低的Hb对预后不利(Naidech，2007；Kellert，2011)。此外，由于不够准确并且没有考虑到临床个体情况，这些任意的阈值是有争议的(Klein，2015)。获得总血容量的直接且精确的测量并从它推导出血球和血浆容量，是可能的。然而，这种检查很少进行，因为它成本高、耗时且工作量大。因此，这种方法仅仅应用于特定疾病(例如真性红细胞增多)。最可靠的测量通过用铬-51标记患者的红细胞来进行(Gore，2005)。尽管这种检查被接受作为用于测量血管内容量的黄金标准，但不可能每天重复它(Gore，2005)。通过用碘-125标记白蛋白来测量白蛋白分布容量，可以确定体内的白蛋白分布。这种蛋白比红细胞对毛细血管通透性损伤敏感得多。正如对铬-51方法所观察到的，所述碘-125方法不能每天重复，因此它仅仅应用于特定疾病。此外，当需要患者容量状态的即时信息时，例如在重症监护室患者的情况下，这种测量是不适合的。在许多重症监护室中，护士通过每日体重或每日计算输入和输出的液体，系统性地测量体液平衡。然而，在每日实践中，护士不能投入必需的时间来收集所需信息。此外，这种方法不精密，并且此外从未将盐平衡评估这种指示细胞外容量变化的参数考虑在内。在健康监护、特别是重症监护中，为了改进组织供氧的监测并以不太粗略的方式平衡治疗，对改进对象的细胞外容量状态的评估方法存在着基本需求。此外，评估细胞外容量状态的改进的方法是至关重要的，这是因为正的每日体液和盐平衡可以引起水肿，并且在具有急性肾损伤(Payen，2008)、急性呼吸窘迫综合征(Jozwiak，2013)、外伤(Elofson，2015)、蛛网膜下出血(Kissoon，2015)或脓毒症(Acheampong，2015)的危重病患者中，正的每日体液平衡随时间的持续与较高的死亡率相关。因此，本专利技术要解决的技术难题是提供手段和方法以提供评估对象的细胞外容量状态的快速且可靠的方式。所述技术难题通过提供在下文中给出并在权利要求书中表征的实施方式得以解决。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于确定对象的细胞外容量状态的方法，其中所述方法包括在从所述对象获得的样品中确定肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、优选为中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)的水平。此外，本专利技术涉及一种用于确定对象的体液平衡、盐平衡和/或血球容量状态的方法，其中所述方法包括在从所述对象获得的样品中确定肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、优选为中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)的水平。本专利技术解决了上面鉴定到的技术难题，因为正如下文中和随附的实施例中所记录的，出人意料地发现，在对象的肾上腺髓质素原(proADM)或其片段、优选为中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)的水平与细胞外容量状态之间，存在着惊人强烈的统计学关系。在随附的实施例中记录了临床研究的结果。这项临床研究证实了在所有试验的生物标志物包括皮质醇、儿茶酚胺、肾素、血管紧张肽II、醛甾酮系统(RAAS)、由CT-pro-AVP(在本文中也被称为“和肽素(copeptin)”)所反映的血管升压素、由内皮素原所反映的内皮素和由心房利钠肽原(MR-ProANP)所反映的利钠肽、红细胞生成素(EPO)和由例如MR-pro-ADM所反映的肾上腺髓质素原中，MR-proADM与对象的细胞外容量状态具有出人意料地强烈的统计学关系(参见例如图2，表6)。本文记录本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于确定对象的细胞外容量状态、体液平衡、盐平衡和/或血球容量状态的方法，其中所述方法包括在从所述对象获得的样品中确定肾上腺髓质素原(proADM)或其片段的水平，优选地，所述片段是MR‑proADM。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 EP 15196754.41.一种用于确定对象的细胞外容量状态、体液平衡、盐平衡和/或血球容量状态的方法，其中所述方法包括在从所述对象获得的样品中确定肾上腺髓质素原(proADM)或其片段的水平，优选地，所述片段是MR-proADM。2.权利要求1的方法，其中所述方法包括：(a1)将proADM或其片段、优选为MR-proADM的所述水平与至少一个参比对象或参比对象群体的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的参比水平进行比较；或者(a2)将proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的所述水平与从前期分析获得的同一对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平进行比较；并且(b)在步骤(a1)或(a2)中的比较的基础上分别鉴定所述对象的细胞外容量状态、血球容量状态、体液平衡和/或盐平衡。3.权利要求2的方法，其中所述参比对象是健康对象。4.权利要求3的方法，其中(i)所述对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平与所述参比水平相比升高，表明所述对象具有正体液平衡、正盐平衡、危急血球容量状态和/或危急细胞外容量状态；(ii)所述对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平与所述参比水平相比一致或相近，表明所述对象具有一致或相近的体液平衡和/或一致或相近的盐平衡；其中所述一致的体液平衡和/或盐平衡表明所述对象具有正常的细胞外容量状态和/或正常的血球容量状态；和/或(iii)所述对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平与所述参比水平相比降低，表明所述对象具有负体液平衡和/或负盐平衡。5.权利要求2的方法，其中所述参比对象是患有已知与危急细胞外容量状态相关的疾病或病症例如动脉瘤、多发性创伤、脑损伤和/或头部损伤的对象，或者其中所述参比对象是患有腹膜炎伴有休克的手术后对象。6.权利要求5的方法，其中(i)所述对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平与所述参比水平相比相近、一致或升高，表明所述对象具有正体液平衡、正盐平衡、危急血球容量状态和/或危急细胞外容量状态；和/或(ii)所述对象的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平与所述参比水平相比降低，表明所述对象具有正常的体液平衡、正常的盐平衡、正常的细胞外容量状态和/或正常的血球容量状态。7.前述权利要求任一项的方法，其中所述样品中1nmol/L或更高的proADM或其所述片段、优选为MR-proADM的水平，指示了危急细胞外容量状态、危急血球容量状态、正盐平衡和/或正盐平衡。8.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法还包括(i)确定血红蛋白的水平和/或血清总蛋白的水平；(ii)确定所述对象的选自体重指数、体重、年龄和性别的至少一个参数；和/或(iii)确定所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯纳德·维盖，霍玛·拉夫伊尼科乌科哈赫，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE