作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其盐，含有此类化合物的药物组合物，和它们在疗法中的用途。

2- oxo -1,2- two hydropyridine -3,5- two formamide as an inhibitor of bromine domain

The present invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof, pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in therapeutics.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物专利
本专利技术涉及作为溴结构域抑制剂的某些化合物、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物或所述组合物在各种疾病或病况的治疗中的用途。作为溴结构域抑制剂的化合物可用于治疗各种疾病和病况，例如急性或慢性自身免疫性和/或炎性病况、病毒感染和癌症。专利技术背景真核生物的基因组在细胞核内高度组织化。长链双螺旋DNA缠绕组蛋白的八聚体(大部分通常含有组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个备份)以形成核小体。然后，这种基本单位通过核小体的聚集和折叠进一步被压缩，形成高度凝聚的染色质结构。一些不同的凝聚状态是可能的，并且在细胞周期期间，这种结构的紧密性发生变化，在细胞分裂过程期间达到最致密的程度。染色质结构在调节基因转录方面起到关键性作用，这不能有效地由高度凝聚的染色质产生。通过对组蛋白，尤其是组蛋白H3和H4的一系列转译后修饰，控制染色质结构，最通常在超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这种修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化(ubiquitinylation)、SUMO化。这些表观遗传的标志被特异性酶编写和消除，它们将标记放置在组蛋白尾部内的特定残基上，由此形成表观遗传的编码，然后通过细胞进行翻译，使基因特异性调控染色质结构，并由此进行转录。组蛋白乙酰化通常大部分与基因转录的活化相关，因为通过改变静电，这种修饰使DNA和组蛋白八聚体的相互作用变得松驰。除了这种物理变化之外，特异性蛋白识别组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基并与它们结合，从而解读表观遗传的编码。溴结构域在蛋白内是小的(～110个氨基酸)独特的结构域，其与通常但非排它性地在组蛋白的环境中的乙酰化的赖氨酸残基结合。已知大约50种蛋白的家族含有溴结构域，并且它们在细胞内具有一些功能。含有溴结构域的蛋白的BET家族含有4种蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含能够与两个乙酰化的赖氨酸残基密切结合的串联的溴结构域，提高了相互作用的特异性。从每个BET蛋白的N端编号，串联的溴结构域通常标记为结合结构域1(BD1)和结合结构域2(BD2)(Chung等人，JMed.Chem.2011,54,3827-3838)。Chan等人报道，BET溴结构域抑制在人单核细胞中以基因特异性的方式抑制对细胞因子-Jak-STAT信号传导的转录应答，这表明BET抑制通过细胞因子活性的抑制而部分地减轻炎症(Chan等人,Eur.J.Immunol.,2015,45：287-297)。Klein等人报道，溴结构域蛋白抑制剂I-BET151在类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中抑制炎性基因的表达和基质降解酶，这表明在类风湿性关节炎中靶向表现遗传读者蛋白的治疗潜力(Klein等人,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1-8)。Park-Min等人报道，靶向溴和额外终端(BET)蛋白(其通过结合乙酰化组蛋白而“读出”染色质状态)的I-BET151强烈地抑制破骨细胞生成(Park-Min等人.NatureCommunications,2014,5,5418)。Funabashi等人描述了1,2,3,4-四氢喹啉，并进行了构型和构像分析(Funabashi等人，BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,1969,42,2885-2894)。WO2014/140076公开了2,3-二取代的1-酰基-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物和它们作为溴结构域抑制剂的用途。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐其中R1是C1-3烷基或环丙基；R2是-CH3、任选地被最多达五个氟取代的C2-6烷基、-C2-6烷基OR5、-C2-6烷基NR5R6、-(CH2)mSO2C1-3烷基、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3或-(CH2)nC5-6杂芳基，其中C5-6杂芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-4环烷基和-OR5的取代基取代；R3是a)苯基(其可以未被取代或被一个、两个或三个可以相同或不同的R9基团取代)；b)C5-6杂芳基基团(其可以未被取代或被C1-3烷基、C3-4环烷基、C1-3烷氧基或卤素取代)；c)C9-11杂芳基基团(其可以未被取代或被一个、两个或三个独立地选自-C1-3烷基R10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2-3烷基R10、卤素、氧代和-CN的基团取代)；或d)-(CH2)q-苯基；R4是-H、C1-4烷基、环丙基、-CH2OR11或-CH2CH2OR11；R5和R6各自独立地选自–H、C1-3烷基和C2-4烷基OC0-3烷基；R9是-NR12R13、氟、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1-3烷基、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2-6烷基R10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1-6烷基R10、-OC4-7杂环基、-OCH2C4-7杂环基、-CH2C4-7杂环基、-CH2CH2C4-7杂环基、-NHC(O)R11、-SO2R11或-SOR11；R10是-H、-OR11或-NR12R13；R11是-H或C1-3烷基；R12和R13各自独立地选自-H和C1-3烷基；或R12和R13可以与它们所连接的氮连接在一起以形成C4-7杂环基，所述C4-7杂环基任选地含有选自氮、氧和硫的另外的杂原子且任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、-OH和氟的取代基取代；m是选自2、3和4的整数；n是选自0、1、2、3和4的整数；且q是选自1和2的整数。已经显示本专利技术的某些化合物是溴结构域抑制剂，尤其是BD2选择性的，且可用于治疗各种疾病或病况，例如急性或慢性自身免疫性和/或炎性病况，例如类风湿性关节炎。因此，本专利技术进一步涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术还进一步涉及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗相关的疾病或病况的方法。本专利技术更进一步涉及用于制备本专利技术的化合物的方法。专利技术详述式(I)的化合物及其盐在本文中被称作“本专利技术的化合物”。“BD2”是指BET家族的蛋白BRD2、BRD3、BRD4或BRDT中的任一个的结合结构域2。“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，如本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(例如1-3个碳原子)的直链或支链烷基。例如，术语“C0-3烷基”是指具有0(即不存在)至3个碳原子(例如0-2个碳原子)的直链或支链烷基。代表性的支链烷基具有1、2或3个支链。“烷基”包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是指饱和的烃环或饱和的螺-连接的双环烃环，其在环中具有指定数目的成员原子。例如，如本文所用的术语“C3-4环烷基”是指具有3至4个成员原子(例如3个成员原子)的环烷基。C3-4环烷基的实例包括、但不限于环丙基和环丁基。“对映体过量”(ee)是表示为百分比的一种对映异构体超过其它对映异构体的过量。在外消旋变体中，由于两本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.05 US 62/2370021.式(I)的化合物或其盐：其中R1是C1-3烷基或环丙基；R2是-CH3、任选地被最多达五个氟取代的C2-6烷基、-C2-6烷基OR5、-C2-6烷基NR5R6、-(CH2)mSO2C1-3烷基、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3或-(CH2)nC5-6杂芳基，其中C5-6杂芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-4环烷基和-OR5的取代基取代；R3是a)苯基(其可以未被取代或被一个、两个或三个可以相同或不同的R9基团取代)；b)C5-6杂芳基基团(其可以未被取代或被C1-3烷基、C3-4环烷基、C1-3烷氧基或卤素取代)；c)C9-11杂芳基基团(其可以未被取代或被一个、两个或三个独立地选自-C1-3烷基R10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2-3烷基R10、卤素、氧代和-CN的基团取代)；或d)-(CH2)q-苯基；R4是-H、C1-4烷基、环丙基、-CH2OR11或-CH2CH2OR11；R5和R6各自独立地选自-H、C1-3烷基和C2-4烷基OC0-3烷基；R9是-NR12R13、氟、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1-3烷基、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2-6烷基R10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1-6烷基R10、-OC4-7杂环基、-OCH2C4-7杂环基、-CH2C4-7杂环基、-CH2CH2C4-7杂环基、-NHC(O)R11、-SO2R11或-SOR11；R10是-H、-OR11或-NR12R13；R11是-H或C1-3烷基；R12和R13各自独立地选自-H和C1-3烷基；或R12和R13可以与它们所连接的氮连接在一起以形成C4-7杂环基，所述C4-7杂环基任选地含有选自氮、氧和硫的另外的杂原子且任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、-OH和氟的取代基取代；m是选自0、1、2、3和4的整数；n是选自2、3和4的整数；且q是选自1和2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是甲基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6、-CH2CH2CH2NR5R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ阿特金森，EH德蒙特，LA哈里森，TGC海霍夫，MJ林登，AG普雷斯顿，JT西尔，ID沃尔，RJ沃森，JM伍尔文，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB