用于递送囊封剂的稳定的已组装纳米结构制造技术

描述具有血清稳定性的非共价组装的水凝胶或有机凝胶组合物。低分子量(

Stable assembled nanostructures for delivery of encapsulant

A non covalent assembly of hydrogels or organic gel compositions with sera stability is described. Low molecular weight (

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送囊封剂的稳定的已组装纳米结构
所公开技术一般处于采用低分子量的已组装纳米结构的药物递送领域中。关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术在政府支持下在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号R21DE023432下进行。政府对本专利技术拥有一定的权利。相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月8日提交的美国临时申请第62/239,211号的权益，该申请特此以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
形成以分子形式定义的高度有序的结构的自组装在很大程度上依赖于非共价相互作用。在组装过程期间由自组装形成的结构能够将分子包覆在溶液中，产生适用于递送疏水剂及亲水剂的可注射载剂。然而，自组装结构一般不稳定并且经受生物、化学及机械扰动。举例来说，自组装结构与血液蛋白质的相互作用是多样和复杂的，经常对已组装结构的稳定性和体内行为有严重影响。血清脂蛋白可藉由扰动已组装结构的疏水性-亲水性相互作用而使两亲构筑嵌段去稳定。已组装结构中的相边界处的不规律性可促进去稳定效应。(BonteF和JulianoRL,《类脂化学与物理学(ChemistryandPhysicsofLipids)》,40:359-372(1986))。破坏已组装结构经常导致内含物损失和治疗性递送失败。使用自组装结构回应于病理环境的控制释放给出重大挑战。药物递送系统从给药点到达目标组织的能力会受多种屏障的限制。举例来说，口服给药的药物递送系统必须穿过胃中的酸，以跨肠上皮被吸收，并且避免肝脏清除和非特异性吸收。全身性给予的自组装物质受到在血液蛋白质下去稳定、负荷损失和从循环中快速清除的挑战。因此，本专利技术的一个目标是提供一般用视为安全的物质形成的稳定的自组装水凝胶或有机凝胶。本专利技术的另一个目标是提供回应于生物刺激物控制释放的稳定自组装载剂。本专利技术的又一目标是提供一种在给药功效增加并且较低毒性的情况下将活性剂递送到疾病部位的方法。
技术实现思路
包括胶凝因子和非胶凝因子两亲物的凝胶可共组装以形成凝胶。这些凝胶具有纳米和微米形态，例如在扫描电子显微术(“SEM”)下纤维通常是遍及数百纳米和数十到数百微米长。这些可被加工成保留纳米结构的颗粒。凝胶和凝胶颗粒适用于递送治疗剂、预防剂和/或诊断剂。已开发出血液稳定的自组装水凝胶或有机凝胶组合物。在稳定剂存在下，一般视为安全(GRAS)或药学上可接受的低分子量(<2,500Da)胶凝因子以适当的摩尔百分比组装成水凝胶或有机凝胶。组装产生纳米级结构，如薄层、胶束、囊泡和纤维，形成水凝胶或有机凝胶的结构基础。在37℃下在含血清蛋白的磷酸盐缓冲盐水存在下，使用稳定剂，组合物可维持其至少50％、60％、70％或80％的尺寸或更大，和/或不聚集到为暴露于血清蛋白至少30分钟之前的原始尺寸的两倍。不同于无稳定剂的处于适当的摩尔百分比(或摩尔分数)下的组合物，水凝胶/有机凝胶组合物在全身性循环中持续更长时间，持续至少一小时、两小时、四小时、十二小时或24小时。稳定剂对水凝胶/有机凝胶的已组装纳米结构赋予硬度并且增加其充填密度，由此防止或减缓由已组装纳米结构的血液蛋白质造成的破坏。稳定剂可与胶凝因子共组装，或并入或夹入形成的纳米结构中。稳定剂也可包覆于已组装纳米结构中。胶凝因子一般是低分子量GRAS化合物，药学上可接受的或前药，其回应于生物刺激物如酶、pH和温度而不稳定，并且一般能够作为活性剂释放。合适的胶凝因子包括烷酸抗坏血酸酯、脱水山梨糖醇烷酸酯、三甘油单烷酸酯、蔗糖烷酸酯、甘胆酸和其组合。例示性烷酸抗坏血酸酯包括棕榈酸抗坏血酸酯、癸酸抗坏血酸酯、月桂酸抗坏血酸酯、辛酸抗坏血酸酯、肉豆蔻酸抗坏血酸酯和油酸抗坏血酸酯，其是可水解或酶可裂解的以释放抗坏血酸，即维生素C。优选的胶凝因子是棕榈酸抗坏血酸酯。例示性脱水山梨糖醇烷酸酯包括脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇癸酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇辛酸酯、脱水山梨糖醇肉豆蔻酸酯和脱水山梨糖醇油酸酯。例示性三甘油单烷酸酯包括三甘油单棕榈酸酯、三甘油单癸酸酯、三甘油单月桂酸酯、三甘油单辛酸酯、三甘油单肉豆蔻酸酯、三甘油单硬脂酸酯和三甘油单油酸酯。例示性蔗糖烷酸酯包括蔗糖棕榈酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯和蔗糖油酸酯。为赋予血液稳定性，已组装凝胶组合物中稳定剂的适当摩尔百分比是至少5摩尔％、10摩尔％、15摩尔％、20摩尔％、25摩尔％或30摩尔％，其中在血液中组合物的尺寸持续至少30分钟、1小时、2小时或4小时地保持至少50％、60％、70％或80％或更大。合适的稳定剂包括固醇、磷脂和低分子量治疗剂、预防剂或诊断剂。作为稳定剂，例示性固醇是约10摩尔％、20摩尔％或30摩尔％的胆固醇。作为稳定剂，例示性磷脂是约30摩尔％、40摩尔％或45摩尔％的二棕榈酰基磷脂酰基甘油。另一例示性稳定剂是约5摩尔％、6摩尔％、7摩尔％、8摩尔％、9摩尔％、10摩尔％、11摩尔％或12摩尔％的化学治疗性多西他赛(docetaxel)。在组装过程期间，一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂可通过囊封进一步包括于组合物中。虽然呈自由形式的溶液中的药剂可具有较差治疗功效或无治疗功效，但基于所公开的前药或GRAS化合物的已组装凝胶一般展现增强的治疗功效。举例来说，在抑制4T3鼠乳癌中，基于棕榈酸抗坏血酸酯的已组装组合物具有约40μM-60μM的半数最大抑制浓度(IC50)，然而在此浓度范围内的抗坏血酸溶液可能不具有治疗功效。在组合物中使用前药或GRAS胶凝因子，所包括的治疗剂、预防剂或诊断剂经常展现增强作用，其中与独自施用的治疗剂、预防剂或诊断剂相比，针对治疗益处需要低得多的剂量。举例来说，当以基于棕榈酸抗坏血酸酯的已组装组合物形式递送时，化学治疗药物多西他赛具有增强的抗癌作用。可能因增强型渗透和滞留(EPR)作用所致，具有纳米结构的组合物可优先在肿瘤中积累。与在不存在已组装组合物下递送的药剂相比较，相较于肝脏，组合物一般在肿瘤中具有更大分配。血液稳定的自组装水凝胶或有机凝胶组合物可与药学上可接受的赋形剂组合给予。其还可按剂量单位形式以试剂盒形式供应，其中无水组分和液体组分单独地含有并在针对原位胶凝在向个体给药时混合。也已开发出制备血液稳定的自组装水凝胶或有机凝胶组合物的方法。首先将胶凝因子、稳定剂和任选的待囊封剂溶解于适当溶剂中，如溶解于二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、己烷、异丙醇和水中。将该物质加热到适当温度，在60℃-80℃范围外或范围内直至完全溶解，随后冷却到约室温。随后添加一定量的水，例如超纯水，并且将该物质加热到适当温度直至完全溶解。胶凝一般在约15分钟-45分钟后发生。可将凝胶悬浮于超纯水中并且再悬浮于超纯水中并且经过脉冲超声处理。块体凝胶包括至少部分的具有纳米结构形态的物质。块体凝胶可断裂成凝胶颗粒。凝胶形态保留在颗粒中。粒度和聚集可用作稳定性的度量。目标不是尺寸显著减小，也不是聚集(即，尺寸增加)。颗粒通常具有不规律形态并且经常看起来像纤维。组合物可用以向个体递送治疗剂、预防剂或诊断剂而用于控制释放。这些可通过静脉内注射、输注、局部和植入而全身性给药。附图说明图1A是显示形成具有纤维形态的块体凝胶的GR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种自组装有机凝胶或水凝胶组合物，包含一种或多种低分子量的两亲胶凝因子，其分子量小于2,500Da，和一种或多种稳定剂，其中所述胶凝因子和所述稳定剂共组装成包含纳米结构的水凝胶或有机凝胶，或所述胶凝因子组装成包含囊封所述稳定剂的纳米结构的水凝胶或有机凝胶，其中在37℃下在含血清蛋白的磷酸盐缓冲盐水存在下，所述组合物维持其至少至少50％、60％、70％或80％的尺寸，并且不聚集到为所述组合物在暴露于血清蛋白至少30分钟之前的尺寸的两倍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.08 US 62/239,2111.一种自组装有机凝胶或水凝胶组合物，包含一种或多种低分子量的两亲胶凝因子，其分子量小于2,500Da，和一种或多种稳定剂，其中所述胶凝因子和所述稳定剂共组装成包含纳米结构的水凝胶或有机凝胶，或所述胶凝因子组装成包含囊封所述稳定剂的纳米结构的水凝胶或有机凝胶，其中在37℃下在含血清蛋白的磷酸盐缓冲盐水存在下，所述组合物维持其至少至少50％、60％、70％或80％的尺寸，并且不聚集到为所述组合物在暴露于血清蛋白至少30分钟之前的尺寸的两倍。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝因子是被美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)识别为普遍认为安全(GRAS)化合物的化合物。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述胶凝因子是选自由以下组成的组的酶可裂解的普遍认为安全(GRAS)化合物：烷酸抗坏血酸酯、脱水山梨糖醇烷酸酯、三甘油单烷酸酯、蔗糖烷酸酯、甘胆酸和其组合。4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述胶凝因子是棕榈酸抗坏血酸酯。5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂对已组装结构赋予硬度、增加其充填密度和/或增强其强度，如此改变相转变过程和转变温度，和/或调节其块体凝胶或颗粒的表面特性以减少或防止蛋白质粘着或积聚。6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂是所述组合物的至少5摩尔％、10摩尔％、15摩尔％、20摩尔％、25摩尔％或30摩尔％。7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂选自由以下组成的组：固醇、磷脂和低分子量治疗剂、预防剂或诊断剂。8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂是胆固醇。9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂是磷脂。10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂是二棕榈酰基磷脂酰基甘油。11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂是多西他赛(docetaxel)。12.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物，其中所述纳米结构和/或颗粒包含纤维、薄层状结构、胶束结构、囊状结构、片材或带状结构。13.根据权利要求1到12中任一项所述的组合物，其中所述水凝胶或有机凝胶呈颗粒形式。14....

【专利技术属性】
技术研发人员：J·卡普，N·乔希，N·维拉德玛，K·V·斯劳特，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US