控制释放肽制剂制造技术

本申请涉及控制释放肽制剂。本发明专利技术涉及形成以下物质之低黏度混合物的组合物：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。本发明专利技术还涉及包括施用这种组合物的治疗方法，并且还涉及含有所述制剂的预填充施用装置和药盒。

Controlled release peptide preparation

This application involves the control of the release of the peptide. The invention relates to the composition of the low viscosity mixture of the following substances: a) at least one kind of two acylglycerol and / or tocopherol; b) at least one kind of phosphatidylcholine (PC) from 20 to 80wt.%; c) at least one biocompatible organic monol solvent of 5 to 20wt.%; d) in the polar solvent of more than 20wt.%; E) at least one peptide. Active agent; F) optional at least one kind of antioxidant; the proportion of component A: B is 40: 60 to 54: 46; in which the preform is formed after contact with excess water fluid or can form at least one liquid crystal phase structure. The invention also relates to the treatment method including the application of the composition, and to the pre filling application device and the medicine box containing the preparation.

【技术实现步骤摘要】
控制释放肽制剂本申请是申请日为2012年5月25日、申请号为“201280025151.1”、专利技术名称为“控制释放肽制剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2012/059917的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及用于原位形成用于肽活性剂之控制释放的组合物的制剂前体(预制剂)，，以及使用所述制剂的治疗方法。特别地，本专利技术涉及用于肠胃外施用的两亲性组分和至少一种肽活性剂的高载量预制剂，所述预制剂在暴露于水性流体(例如体液)后发生相变，从而形成控制释放组合物。
技术介绍
许多生物活性剂(包括药物、营养物、维生素等)具有“功能窗(functionalwindow)”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体的合适部位中浓度(例如局部或如血清浓度所显示的)降至某一水平以下时，所述物质不再产生有益作用。类似地，一般而言具有上限浓度水平，在该水平以上提高浓度不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度提高至特定水平之上将导致不期望的或甚至危险的作用。一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性地施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内将需要定期(或甚至连续)地施用少量的剂量。当期望或必需非口服途径施用(例如肠胃外施用)时这可能是特别困难的，因为自施用可能很困难，因此造成不便和/或顺从性差。在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。使用肽(包括蛋白质)治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善对象的一般健康状况和福利具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差(这是由于肽和蛋白质在生物流体中迅速降解而引起的)，所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量提高并且在许多情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了这些影响。向哺乳动物机体施用的肽和蛋白质(例如口服、肌内等)被遍及全身的多种蛋白水解酶和体系所降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如氨肽酶、羧肽酶等)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃肠降解降低了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解(例如通过血浆蛋白酶等)。一些经历治疗的患者通常将需要待长期维持和/或不间断治疗数月或数年的治疗剂量。因此，能负载并长期控制释放更大剂量的贮库(depot)系统与常规递送系统相比将提供相当大的优势。可通过例如由生物可降解聚合物微球组成的Alkermes递送系统的系统递送肽。这样的聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号(gauge)或更大)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物给药系统的本身性质决定了这是必需的。显然，提供低黏度系统将是有利的，例如均匀溶液、细微颗粒的分散体或L2相，其易于通过窄的针施用，因此降低了患者在该过程中的不适。这种施用的便利性是尤其明显，其中患者将使用自施用方案并且可能每天已经自施用数次。提供持续几天的持续制剂，但是其足够复杂以致施用需要通过健康护理专业人员来处理，这对于每天超过两次或每天一次自施用的所有患者来说并不是有利的，并且很可能更昂贵。提供具有足够长的持续时间以合理地拜访健康专业人员来施用的制剂和/或可自施用的制剂，以及缩短健康护理专业人员或患者在实际施用前的准备时间都是非常重要的问题。通常用于降解缓慢释放制剂的聚乳酸(poly-lactate)、聚乙醇酸(polycolate)和聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly-lactate-co-glycolatepolymer)也是至少在一些患者中引起某些刺激的原因。特别地，这些聚合物通常包含一定比例的乙酸杂质，其会刺激施用时的注射部位。当所述聚合物随后分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物从而导致进一步的刺激。由于大号针施用和刺激成分的组合效应，施用部位的不适和结缔疤痕组织的形成要比期望的要大。从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物通常具有仅接受相对较低药物负载量和具有“突释/滞后(burst/lag)”释放特性的缺点。当所述组合物第一次施用时，所述聚合物基质(尤其是当作为溶液或预聚物施用时)的性质导致药物释放的初始突释。随后为低释放阶段，同时所述基质开始降解，然后释放速率最终提高至所期望的持续释放特性。该突释/滞后释放特性可导致活性剂的体内浓度在施用后立即突释到高于功能窗，然后在达到一段时间的持续作用浓度之前在滞后阶段中下降回到功能窗的底部。显然，从功能和毒理学的角度来看，该突释/滞后释放特性是不期望的并且可能是危险的。由于在所述“峰”值点的不良作用的危险，可能所能提供的平衡浓度也受到限制。在由所述贮库提供的活性剂的浓度低于起作用浓度的时候，滞后期的存在可能还需要在贮库治疗的开始阶段通过重复注射来补充施用，以维持治疗剂量。尤其是对于某些多肽，在施用组合物时使立即的“突释”效应最小化以避免副作用(例如低血糖)将是相当有利的。特别得益于非常“低突释”、体内稳定浓度的一类肽激素是生长抑素类似物。体内测试表明，当维持在稳态血浆浓度时这些肽特别有益。这不仅表明贮库组合物应有利于避免在使用和/或重复每日给药后的浓度“峰”，而且这种贮库组合物应在治疗期间尽可能具有平直的释放曲线。控制释放制剂通常以例如植入物或可注射珠的形式由生物相容聚合物所产生。聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号或更大)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物给药系统的本身形状决定了这是必需的。提供低黏度系统(例如均匀溶液、细微颗粒的分散体或L2相)将是有利的，其易于通过细的针来施用，因此降低了患者在该过程中的不适。在糖尿病患者的情况中，不论白天或晚上使用，这种施用的便利性是特别明显，因为大部分患者将经常自施用。提供可预防或降低低血糖(尤其是夜间低血糖)风险的持续制剂，但是其足够复杂以致施用需要通过健康护理专业人员来处理，这不大可能成功，因为这种复杂的施用所涉及生活方式破坏，以及所涉及的成本将太大。对于这种情况而言非常需要提供可自施用并且足够直接和无痛施用而不对患者顺从性造成不利影响的制剂。另外，使用某些现有的贮库系统制备PLGA微珠和悬液相当困难。尤其是，因为所述珠是颗粒并且聚合物阻塞膜，它们通常无法过滤灭菌，另外，因为PLGA共聚物在约40℃时融化，所以它们无法加热灭菌。因此，复杂的制备过程必须全部在高度无菌的条件下进行。使用生物可降解聚合物微球的其他问题包括注射前复杂的重构和有限的储存稳定性，这是由于所述递送系统和/或活性剂的聚集和降解造成的。WO2006/131730中描述了GLP-1及其类似物的基于脂质的缓慢释放组合物。这是高度有效的制剂，但是所述制剂中可包含的活性剂的浓度受到其溶解度的限制。显然，较高浓度的活性剂可允许更长作用时间的贮库产品、维持较高全身浓度的产品以及具有较小注射体积的产品，所有这些因素在适当情形下相当有利。因此，建立可使得较高浓度的活性剂包含在基于脂质的贮库制剂中的方法将是相当有价值的。本专利技术人现在已经证本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预制剂，其包含以下物质的低黏度混合物：a)30～70wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)30～70wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)0.1～35wt.％的乙醇；d)1.2至20wt.％的极性溶剂；e)奥曲肽；其中所述预制剂在20℃时的黏度为1至1000mPas；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中所述预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。

【技术特征摘要】
2011.05.25 US 61/489,8861.一种预制剂，其包含以下物质的低黏度混合物：a)30～70wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)30～70wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)0.1～35wt.％的乙醇；d)1.2至20wt.％的极性溶剂；e)奥曲肽；其中所述预制剂在20℃时的黏度为1至1000mPas；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中所述预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。2.如权利要求1所述的预制剂，其中组分a)包含二油酸甘油酯(GDO)。3.如权利要求1至2中任一项所述的预制剂，其中组分b)包含大豆PC。4.如权利要求1至3中任一项所述的预制剂，其中组分a)以按重量计38～43％的水平存在。5.如权利要求1至4中任一项所述的预制剂，其中组分b)以按重量计35～55％的水平存在。6.如权利要求1至5中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·蒂贝里，卡塔林·尼斯托尔，马库斯·约翰松，
申请(专利权)人：卡穆鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE