用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方组成比例

本发明专利技术涉及用于药物用途及尤其是用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方。本发明专利技术因此涉及包含左西孟旦的药物组合物，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本发明专利技术的溶液在生理pH(pH 7.4)下具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本发明专利技术的组合物喷雾干燥或冻干以获得非常稳定的经干燥粉末，且粉末在水或水性溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(‑)‑[[4‑(1,4,5,6‑四氢‑4‑甲基‑6‑氧代‑3‑哒嗪‑基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。

Improved formulation of levosimendan and infusion concentrate for intravenous administration in the form of infusion or injection

The invention relates to an improved formulation for drug use and especially for levosimendan and infusion concentrates for intravenous administration in the form of infusion or injection. The invention therefore relates to a pharmaceutical composition containing levosimendan, where levosimendan exists in the form of solubilization. The formula has a therapeutically and commercially available levosimendan concentration. The solution of the invention has enhanced capacity under physiological pH (pH 7.4) and is especially suitable for infusion or injection or infusion concentrate. A very stable dry powder can be obtained by spray drying or freeze drying according to the composition of the invention, and the original solution can be formed after the powder is rebuilt in a water or water solvent. [[4 (1,4,5,6 four hydrogen peroxide 4 methylene 6) phenyl] phenyl hydrazone] C two nitrile is suitable for the treatment of congestive heart failure.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方
本专利技术涉及用于药物用途的包含左西孟旦的改善的配方，且具体来说涉及用于以输注液或注射液或者输注浓缩液形式进行静脉给药的包含左西孟旦的配方。本专利技术因此涉及其中左西孟旦是以增溶的形式存在的包含左西孟旦的药物组合物以及此类配方在医学领域中的使用。所述配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本专利技术的溶液在生理pH(pH7.4)下还具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本专利技术的组合物进行喷雾干燥或冻干以获得经干燥粉末，所述经干燥粉末非常稳定且所述粉末在水或另一合适的溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(-)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。因此，本专利技术还涉及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的方法中的药物组合物。
技术介绍
许多药理活性物质以及左西孟旦(Levosimendan)及/或其活性代谢物OR-1896及/或OR-1855(所述代谢物还阐述在WO2005/107756中)是亲脂性的，即仅具有非常小的或极小的水溶性。左西孟旦的水溶性差会在配制中造成大量困难，尤其是当需要无菌及能够容易管理的均质水溶液时。因此，左西孟旦溶液的制造涉及到由左西孟旦对化学影响及物理影响的敏感性造成的许多问题。举例来说，溶液中的左西孟旦对化学降解敏感从而限制了溶液的贮存寿命，且可能生成不期望的降解产物。作为[[4-(l,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈的(-)-对映体(enantiomer)的左西孟旦及其制备方法阐述在EP565546Bl及WO97/35841中。左西孟旦在治疗心力衰竭中非常有效，且与肌钙蛋白相结合而具有显著的钙依赖性(calciumdependent)。左西孟旦在室温下为结晶粉末，且具有6.26的pKa。在室温下在生理pH为7.4时，左西孟旦在磷酸盐缓冲剂中的溶解度为0.4mg/ml。在pH值为2时，溶解度低至0.02mg/ml。左西孟旦在处于生理pH下的水溶液中不稳定，且遭受水解分解。因此，左西孟旦很难溶于水中，而是容易从水溶液中沉淀。静脉溶液的沉淀极其危险，这是因为颗粒材料可能堵塞血管。当前商用配方(心得适(Simdax))(还参见EP1210085Bl)是基于使用无水乙醇及聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)作为溶剂。并且在pH为近似3时，还使用无水柠檬酸来实现每毫升为2.5mg左西孟旦的浓度。根据EP1210085Bl，其他溶解度增强剂还包括例如丙二醇、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮)及亚油酸或甘油单月桂酸酯等共溶剂。在EP1210085Bl中，出于化学稳定性原因在pH为近似3时选择利用有机溶剂方式。然而，乙醇是强细胞毒素，且出于若干原因而在对人类进行治疗时应当避免。CN1470238A公开其中左西孟旦在水中的溶解度已通过使用羟基丙基-β-环糊精而得到提高的基于水的左西孟旦的制备。CN1839842A公开含有左西孟旦以及作为溶解度增强剂的索鲁托尔(solutol)HS15(聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)的药物组合物。CN1626085A公开一种其中可使用β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或3-羟丙基β-环糊精作为增溶剂的药物左西孟旦组合物的制备工艺。CN101411708A公开含有左西孟旦及用作增溶试剂的羟丙基-β-环糊精的药物组合物。CN1611220A公开包含左西孟旦作为增溶试剂的柠檬酸、磷脂质及2-羟丙基-β-环糊精的制备。CN1689573A公开左西孟旦-β-环糊精的制备。此外，可使用乙醇及柠檬酸来得到肠胃外溶液。通过应用替代增溶方式，在替代pH值下、也在生理pH下获得左西孟旦的药物配方是可行的。如上所述、即利用有机溶剂方式(无水乙醇及/或聚甲基吡咯烷酮)配制的左西孟旦可仅利用5％的葡萄糖溶液且通过利用预定义稀释程序来进行稀释。另外，在同一静脉输液(intravenous，i.v.)系统中与其他药品结合给药的选项非常有限。通过本专利技术，避免了以乙醇对左西孟旦进行静脉给药的缺点以及对应的当以输注液稀释浓缩液时沉淀的危险。此外，此溶液可在生理pH值下有利地使用，且此溶液可利用不同的标准输注液来稀释。
技术实现思路
无附图说明无具体实施方式因此，本专利技术的目的是克服左西孟旦的有限溶解度以及研制药物配方，尤其是包括作为活性成分的亲脂性左西孟旦的静脉给药，从而克服对许多已知方式以及尤其是使用有机溶剂的方式的限制。本专利技术的目的是还提供在延期存储条件下化学上及物理上稳定的且适合于肠胃外以及尤其是静脉给药的左西孟旦的改善的配方。所述配方在生理pH值下应能利用水性输注液来稀释。目前尤其是通过根据本专利技术权利要求1所述的药物组合物以及还通过根据权利要求11所述的经干燥固体产物及根据权利要求17所述的方法，解决了上述目的。在附属权利要求中，公开本专利技术的其他优选实施例。因此，在一个方面中，本专利技术提供一种含有左西孟旦且稳定性提高的药物组合物，所述药物组合物包含：左西孟旦，作为活性成分；以及增溶剂，选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基化β-环糊精、以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸组成的群组，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。在另一方面中，本专利技术提供一种经干燥粉末，所述经干燥粉末可从如上所界定的含有左西孟旦的药物组合物获得，其中所述经干燥粉末可通过对包含增溶的左西孟旦的溶液进行干燥，优选地通过冷冻干燥或喷雾干燥来获得，其中左西孟旦是通过使用选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基化β-环糊精、以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸、或其混合物组成的群组的增溶剂来增溶，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。视需要，可使用合适的药物载体(例如甘氨酸)来进行冷冻干燥。惊人地发现了，根据本专利技术的配方/组合物可进行喷雾干燥或冷冻干燥，由此获得粉末或固体，其中优选地获得胶束(micelle)结构或包合化合物(inclusioncompound)。从具有可接受的溶解度及存储稳定性性质的所述粉末或固体，可获得经重建药品溶液，所述经重建药品溶液会快速地再次形成溶液且在溶液中重新获得其原始性质。经重建溶液适合于肠胃外给药，且尤其适合于注射或输注，特别是以初始剂量形式或以输注液形式。优选地，人体内的左西孟旦的每日剂量依据例如患者的给药途径、年龄、体重及状况而处于约0.1mg到50mg、优选地约0.2mg到20mg的范围内。用于治疗充血性心力衰竭的处于稳态的左西孟旦的优选峰值血浆水平处于约1ng/ml到约300ng/ml、更优选地约10ng/ml到约150ng/ml、以及特别是约20ng/ml到60ng/ml的范围内。左西孟旦可以介于约0.005μg/kg/min到100μg/kg/min、典型地0.01μg/kg/min到10μg/kg/min、更典型地约0.02μg/kg/min到1μg/kg/min范围内的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含：左西孟旦，作为活性成分；以及增溶剂，选自由包括磺基‑丁基‑醚‑β‑环糊精、α‑环糊精及甲基‑β‑环糊精以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α‑生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸组成的群组，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 EP 15193521.01.一种药物组合物，包含：左西孟旦，作为活性成分；以及增溶剂，选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基-β-环糊精以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸组成的群组，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述左西孟旦是以增溶的形式存在。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述左西孟旦是通过胶束化或通过络合作用来增溶。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述增溶剂是D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐或胆汁盐，所述胆汁盐优选地选自由甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠盐、牛磺脱氧胆酸钠盐及胆酸钠、或其混合物组成的群组。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中胶束是聚合物胶束，优选为聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物胶束或由大豆磷脂酰胆碱/甘氨胆酸钠构成的混合胶束或者共混胶束。6.根据权利要求1到5中任一项所述的药物组合物，其为溶液形式，优选为水溶液形式。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述增溶剂的量是所述药物组合物的2重量百分比到45重量百分比。8.根据权利要求1到7中任一项所述的药物组合物，其中溶液的pH介于7.0到8.0范围内，优选地介于7.2到7.8范围内，以及尤其更优选为约7.4。9.根据权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其为适合于静脉应用的溶液。10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，包含每毫升溶液1mg到15mg的量，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚·威兰德，
申请(专利权)人：卡利努法姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE