一种噻唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种噻唑衍生物(4‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯‑6‑基)噻唑‑2‑基)甲醇的制备方法，以3‑氯苯‑1,2‑二醇为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱缩醛保护、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法的一种制备方法。技术背景化合物(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇，结构式为：本化合物(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现思路
本专利技术公开了一种制备(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以3-氯苯-1,2-二醇为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成步骤如下：(1)3-氯苯-1,2-二醇为起始原料，经过关环反应得到2；(2)把2进行傅克反应，得到3；(3)把3进行关环反应得到4；(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5，(5)把4进行还原反应得到目标产物6，在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠。在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇。在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。本专利技术涉及一种(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。下面通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。具体实施例方式实施例1(1)5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英的合成把30g3-氯苯-1,2-二醇加入到400mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入21g无水碳酸钾，再加入35g1,2-二溴乙烷，加热回流搅拌15小时,冷却至室温，浓缩除去大部分N,N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到38g5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英。(2)2-溴-1-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮的合成把38g5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英加入到500ml二氯甲烷中，加入60g溴乙酰溴，再加热回流4小时，冷却至室温，再加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得42g2-溴-1-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮。(3)4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(二乙氧基甲基)噻唑的合成把34g2-溴-1-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮加入到200ml四氢呋喃中，再加入19g2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，加热回流5小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到31g4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(二乙氧基甲基)噻唑。(4)4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛的合成把30g4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(二乙氧基甲基)噻唑加入到200ml四氢呋喃中，加入4N盐酸，室温搅拌24小时，加入饱和碳酸钠至pH＝8,再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得20g4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛。(5)(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成把20g4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛加入到200ml甲醇中，降温至0℃，分批加入12g硼氢化钠，升温至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵，过滤，滤液浓缩至一半，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇14g。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备(4‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯‑6‑基)噻唑‑2‑基)甲醇的方法，以3‑氯苯‑1,2‑二醇为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如下，

【技术特征摘要】
1.一种制备(4-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以3-氯苯-1,2-二醇为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如下，2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，(1)3-氯苯-1，2-二醇为起始原料，经过关环反应得到2；(2)把2进行傅克反应，得到3；(3)把3进行关环反应得到4；(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5，(5)把4进行还原反应得到目标产物6，3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自氯化氢、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓泽平，陈芳军，李书耘，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43