一种马来酸茚达特罗的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‑(苄氧基)‑2(1H)‑喹诺酮在pH＝5‑8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

A preparation method of Datlow maleate

The invention provides a preparation method of Datlow maleate, which is characterized by 5 - {(1R) {(1R) - 2 - [(5,6 - two ethyl - 2,3 - two hydrogen - 1H - 1H - - 2 - base) ammonia] - 1 - hydroxyethyl} (Benzoxy) 2 (1H) quinolone in pH = 5 8, Pd/C and reacted with H2 to get nenal, and nine Datlow again The maleic acid reacted to the nimeanide maleate.

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸茚达特罗的制备方法
本专利技术涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法，属于制药

技术介绍
马来酸茚达特罗(IndacaterolMaleate)是瑞士诺华制药公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，其起效迅速,支气管舒张效果持久，每日只需服用一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为慢性阻塞性肺病和哮喘治疗的新选择。马来酸茚达特罗的化学名称是5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‐羟基‐1H‐喹啉‐2‐酮马来酸盐，下式为马来酸茚达特罗的结构：5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮(以下简称“式I化合物”)是一种合成马来酸茚达特罗的重要中间体，其结构式如下：已有多篇文献报道以式I化合物为中间体通过氢化反应制备茚达特罗的方法，我们经过多次实验发现，在用这些途径制备茚达特罗的过程中，反应体系的酸碱性对产物纯度影响很大，在该过程中会产生一种关键杂质(以下简称杂质1)。现有技术中由式I化合物合成茚达特罗的方法主要包括以下两种：(1)酸性条件下反应CN201310729603.0、WO2013132514A2、WO2015104718A2、WO2016027283A2、WO2004087668A1、CN200480005416.7等文献报道了将式I化合物在酸性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法反应体系酸性较强，所得杂质1及总杂质含量高。(2)碱性条件下反应CN00808487.4、WO2014139485A1、J.Med.Chem.2010,53,3675–3684、US2015225346A1等文献报道了将式I化合物在碱性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法亦存在所得茚达特罗杂质1及总杂质含量高的问题，给后期分离纯化带来困难。
技术实现思路
本专利技术提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝5-8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝6-7、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，调节pH所用酸选自甲酸、醋酸中的一种，优选醋酸。所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种或几种，优选甲醇。通过对检测结果进行比较，可以发现采用本专利技术的工艺可有效降低副产物的含量，并显著提高产物的含量，大大降低了后续将要进行的精制工序的成本。本专利技术针对现有技术存在的问题与不足，在现有技术的基础上，对反应体系的pH值进行改良，通过加入少量酸，将反应体系pH调至接近中性，可明显降低产物中杂质1及总杂质的含量。附图说明附图1：专利技术实施例2制备的马来酸茚达特罗液相色谱图附图2：对照实施例1制备的马来酸茚达特罗液相色谱图附图3：对照实施例3制备的马来酸茚达特罗液相色谱图具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号，所制备的马来酸茚达特罗纯度均采用高效液相色谱法测定，检测条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMCODS-AQ，3μm，4.6×50mm)，乙腈-水-三氟醋酸(420∶580∶1)为流动相，检测波长260nm。专利技术实施例专利技术实施例1(控制pH值至6～7)配比：物料名称配比单位投料量式I化合物1g905％Pd/C0.3g27甲醇120mL1800醋酸适量/pH值＝6～7甲醇220mL1800乙酸乙酯5mL450马来酸/甲醇0.36/4.4g/mL32/396操作过程：反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至6～7，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体61.2g，纯度99.7％，未产生杂质1，高效液相检测结果见表1。表1专利技术实施例1高效液相检测结果名称相对保留时间(分钟)含量(％)马来酸茚达特罗199.71杂质1//总杂质/0.29专利技术实施例2(控制pH值至6～7)配比：操作过程：反应瓶中加入式I化合物、乙醇1，用醋酸调pH值至6～7，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用乙醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度99.84％，未产生杂质1，高效液相检测结果见表2，色谱图见附图1。表2专利技术实施例2高效液相检测结果名称相对保留时间(分钟)含量(％)马来酸茚达特罗199.84杂质1//总杂质/0.16专利技术实施例3(控制pH值至5～6)配比：物料名称配比单位投料量式I化合物1g905％Pd/C0.3g27甲醇120mL1800醋酸适量/pH值＝5～6甲醇220mL1800乙酸乙酯5mL450马来酸/甲醇0.36/4.4g/mL32/396操作过程：反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至5～6，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度98.76％，杂质1含量0.56％，高效液相检测结果见表3。表3专利技术实施例3高效液相检测结果名称相对保留时间(分钟)含量(％)马来酸茚达特罗198.76杂质11.0750.56总杂质/1.24专利技术实施例4(控制pH值至7～8)配比：物料名称配比单位投料量式I化合物1g905％Pd/C0.3g27甲醇120mL1800醋酸适量/pH值＝7～8甲醇220mL1800乙酸乙酯5mL450马来酸/甲醇0.36/4.4g/mL32/396操作过程：反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至7～8，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度98.75％，杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‑(苄氧基)‑2(1H)‑喹诺酮在pH＝5‑8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

【技术特征摘要】
1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝5-8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。2.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝6-7、Pd/...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱廷哲，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12