一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用技术

一种3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物的制备方法及其应用，涉及有机合成领域，该制备方法通过将苯酚类化合物与γ‑丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。将该3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物的制备方法应用于制备具有3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸结构的药物中的应用，可以提高药物的产量，降低生产成本。

Preparation and application of a 3,4- two hydrogen -2H-1- benzo Piran -2- carboxylic acid compound

A method for the preparation and application of the 3,4 two hydrogen peroxide (2H) benzoparan 2 carboxylic acid compound, and its application, involving the organic synthesis. The preparation method, by reacting the phenol compound with the gamma butylacyl ester compound in the alkali, reacts the intermediate to the acid catalyst, and then only reacts the ring under the action of the acid catalyst. By means of a simple two step reaction, 3,4, two, 2H, 1, benzo, 2, and carboxylic acids can be obtained with high efficiency and high yield. The route design is reasonable, the steps are simple, the operation is convenient and the cost is low, which is very suitable for large-scale production in industrialization. The application of the preparation method of the 3,4 two hydrogen peroxide 2H 1 benzo acid 2 carboxylic acid compounds is applied to the preparation of drugs with the structure of 3,4 two hydrogen peroxide 1 benzo acid 2 carboxylic acid carboxylic acid, which can improve the production of the drug and reduce the production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用
本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用。
技术介绍
3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物是药物合成中的一类重要中间体，具有较大的应用价值。例如，抗高压药物盐酸奈必洛尔，其具有对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少、剂量低疗效好等优点，市场前景广阔，潜力巨大。而合成盐酸奈必洛尔的关键中间体就是6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。现有技术中，有较多3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的合成方法，但仍存在着步骤繁琐、反应物毒性高、合成效率低等问题，研究一种全新的合成方法十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其具有步骤简单，操作方便，原料易得，成本低的优点，适合工业化的大规模生产。本专利技术的另一目的在于提供一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。本专利技术的实施例是这样实现的：一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其包括：将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物；其中，苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个；X为离去基团，选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。本专利技术实施例的有益效果是：本专利技术实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其通过将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，仅通过简单的两步反应即可高效高产率的得到3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。该制备方法的路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。本专利技术实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以提高药物的产量。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法及其应用进行具体说明。本专利技术实施例提供了一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其包括：S1.将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体。其中，苯酚类化合物的结构式为γ-丁内酯化合物的结构式为中间体的结构式为式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种。进一步地，C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个，即是说可以是邻位取代、间位取代或是对位取代。同时，R的个数可以是一个或多个，也即是说，苯酚类化合物可以是单取代苯酚、双取代苯酚，甚至是三取代苯酚，多个R基团可以彼此相同或是不同。值得注意的是，羟基的两个邻位之中，至少要有一个为氢，以保证后续关环反应的进行。X为离去基团，选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。优选地，R为氟或氯，R的结合位点为羟基的对位；X为溴或碘。更为优选地，R为氟，R的结合位点为羟基的对位；X为溴。苯酚类化合物是常见的一类化工原料，其来源广泛，廉价易得。γ-丁内酯化合物同样是一类商业可得的原料，尤其溴代γ-丁内酯化合物，已经具备一定的生产规模，价格较便宜。将上述两种物质作为原料可以达到降低成本的目的。可选地，碱包括氢化钾、氢化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。在反应过程中，由于碱的拔氢作用，苯酚类化合物形成氧负离子，氧负离子进攻γ-丁内酯化合物羰基的α位，伴随着离去基团的离去，形成上述中间体。苯酚类化合物和碱的摩尔比为1:1～10。经过专利技术人创造性劳动发现，按照上述比例进行反应，碱的拔氢效率较高，利于加速反应，提高产品收率。进一步地，苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应的温度为10～100℃，反应时间为1～24h。在上述温度下进行反应时，反应的效率较高，副产物少，具有较好的收率。本专利技术实施例所提供的一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，还包括：S2.将中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物；其中，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种。酸催化剂包括ZnCl2，AlCl3，FeCl3，LnCl3，浓硫酸和三氟甲磺酸中的至少一种。在酸催化剂的催化下，中间体中五元环内酯结构上与氧邻近的碳作为亲电试剂，进攻苯环上羟基的邻位，从而形成新的六元吡喃环结构。该方法在形成吡喃环结构的同时，直接形成了羧基。相比于传统形成羧酸酯再水解成羧酸的方式，步骤上得到了简化，从而使最终产品的总收率得到了较大提高。进一步地，中间体和酸催化剂的摩尔比为1:1～10。经过专利技术人创造性劳动发现，按照上述比例进行反应，关环反应的效率较好，产品收率较高。中间体在酸催化剂的作用下反应关环的温度为20～200℃，反应时间为1～10h。在该温度下有利于关环反应的顺利进行，并有效减少副反应的发生，提高反应的总收率。本专利技术实施例还提供了一种上述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法在制备具有3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸结构的药物中的应用。该3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以明显提高药物的产量，利于药物的规模化生产。以下结合实施例对本专利技术的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种中间体A的制备方法，其反应式为具体制备步骤如下：将对氟苯酚(5.6g，50mmol，1eq.)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温到0℃左右，分批次加入氢化钠(2.4g，55mmol，1.1eq.)。加料完毕后，搅拌1h，补加20mLDMF，以较快速度滴加入2-溴-γ-丁内酯(9g，55mmol，1.1eq.)，得到深红棕色溶液，反应搅拌过夜，转入水中淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析纯化得中间体B(5.1g，产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将苯酚类化合物与γ‑丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将所述中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到所述3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑羧酸类化合物；其中，所述苯酚类化合物的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将苯酚类化合物与γ-丁内酯化合物在碱的作用下反应，得到中间体；再将所述中间体在酸催化剂的作用下反应关环，得到所述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物；其中，所述苯酚类化合物的结构式为所述γ-丁内酯化合物的结构式为所述中间体的结构式为所述3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的结构式为式中，R选自氢、氟、氯、C1～C4烷基中的任一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的任一个；X为离去基团，选自氯、溴、碘、OTs中的任一种。2.根据权利要求1所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，R为氟或氯，R的结合位点为羟基的对位；X为溴或碘。3.根据权利要求2所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，R为氟，R的结合位点为羟基的对位；X为溴。4.根据权利要求1～3任一项所述的3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱包括氢化钾、氢化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。5.根据权利要求4所述的3,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小根，朱旺，李伟，
申请(专利权)人：北京海步医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11