【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽本专利技术涉及具有双重BACE1抑制性质的肽,它们的制备,含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
本专利技术的化合物具有Asp2(β-分泌酶,BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症,尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性处理中使用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害,以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题,并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。BACE1酶负责促进产生阿尔茨海默病-相关Aβ-肽的APP蛋白的蛋白水解裂解中的一种。通过抑制BACE1酶妨碍或阻止Aβ-肽的产生是有希望的治疗理念。活性位点-导向的BACE1抑制剂在例如WO2006/002907中描述,并且外位点-导向的(催化结构域)BACE1抑制剂在例如Kornacker等人,Biochemistry2005,44,11567-73中描述。Bodor等人描述了适于穿透血脑屏障的修饰的肽(Bodor等人,Science,Vol.257,1992)。专利技术详述本专利技术的目标是结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者的双位点BACE1抑制剂,上述化合物的制备,含有它们的药物及其制备,以及上述化合物在治疗性和/或 ...
【技术保护点】
一种双位点BACE1抑制剂,其结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.28 EP 14195323.21.一种双位点BACE1抑制剂,其结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者。2.根据权利要求1所述的双位点BACE1抑制剂,其中所述BACE1抑制剂的外位点抑制部分(A’)与活性位点抑制部分(B’)通过接头(L’)连接,或其药用盐。3.根据权利要求1-2中任一项所述的双位点BACE1抑制剂,其中L’选自由以下组成的组:i.-(Gly)x-,其中x是2,3,4,5或6,ii-NH(CH2)yCO-,其中y是2,4,5或10,iii.PEG(3),iv.PEG(4),v.-X-Gly-Gly-,其中X选自由以下组成的组:Ala,DAla,Ser,Lys和DLys,vi.-Gly-X-Gly-,其中X选自由以下组成的组:Ala,DAla,Ser,Lys和DLys,vii-Gly-Gly-X-,其中X选自由以下组成的组:Ala,DAla,Ser,Lys和DLys。4.根据权利要求1-3中任一项所述的双位点BACE1抑制剂,其中A’选自由以下组成的组:i.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,ii.Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,iii.Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-,iv.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Leu-,v.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Leu-,vi.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Lys-Leu-,vii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-,viii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Leu-,ix.Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Lys-Leu-,x.Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,xi.Tyr-Lys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,xii.Tyr-Pro-Tyr-Lys-Ile-Pro-Leu-,xiii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Lys-,xiv.DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,xv.Tyr-DLys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-,xvi.Tyr-Pro-DLys-Phe-Ile-Pro-Leu-,xvii.Tyr-Pro-Tyr-DLys-Ile-Pro-Leu-,xviii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-DLys-Pro-Leu-,xix.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-DLys-Leu-,xx.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-DLys-,xxi.Lys,xxii.DLys,xxiii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Ala-,xxiv.Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-,xxv.Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-,xxvi.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Ala-,和xxvii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Ser-Ala-。5.根据权利要求1-4中任一项所述的双位点BACE1抑制剂,其中B’选自由以下组成的组:i.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,ii.Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,iii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2,iv.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2,v.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2,vi.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-酯)-NH2,vii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,viii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-Phe-Lys(Chol)-NH2,ix.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(Chol)-NH2,x.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(C14)-NH2,xi.Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,xii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ether′)-NH2,xiiiLeu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,xiv.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-Pro-Lys(Chol′ester′)-NH2,和Xv.Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其选自由以下组成的组:Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Ac-Tyr-Pro-TyrPhe-Ile-Pro-Leu-PEG(4)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-G1y-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,DLys(-Gly-DLys-Gly-Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,Lys(-Gly-DLys-Gly-Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-PEG(3)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-PEG(4)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu--DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-酯)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-NH(CH2)2CO-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2,Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-NH(CH2)4CO-Glu-V...
【专利技术属性】
技术研发人员:佩尔奥拉·弗雷斯克加德,埃里克·A·基塔斯,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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