本发明专利技术涉及一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，该组合物含有糠酸莫米松以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
A compound of amethasone furfurate inhalant
The invention relates to a compound of the amethasone furfurate powder inhalant, which contains the amethasone furfurate and a pharmaceutical acceptable carrier. The X - ray powder diffraction of the furfuric acid is in the form of crystal, and the X ray powder diffraction at the diffraction angle = 9.8 [= 0.1], 12, 0.1, 14.6, 0.1, 16.4, 17.3, 0.1, 17., 17., and 17.. There are characteristic peaks at 9 degrees, 0.1, 19.7, 0.1, 24.8, and 0.1 degrees.
【技术实现步骤摘要】
一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物
本专利技术涉及一种含有糖皮质激素的干粉吸入剂，特别涉及糠酸莫米松粉吸入剂组合物及其制备方法。
技术介绍
干粉吸入剂(drypowderinhalers，DPI)又称吸入粉雾剂，是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型。它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成粉雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有疗效高、不良反应少等优点。2005年先灵葆雅公司研发的糠酸莫米松粉吸入剂在美国FDA获得上市批准，但是经研究发现采用新一代药用撞击器(NGI)测定主药的有效部位肺部沉积率，市售品糠酸莫米松粉吸入剂在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏20个月，肺部沉积率不是很稳定，下降了约5％。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。糠酸莫米松存在多晶型，目前由默沙东公司研发上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂使用的是糠酸莫米松一水合物，由先灵葆雅公司研发上市的糠酸莫米松粉吸入剂使用的是糠酸莫米松无水物。另外，多篇文献也报道了糠酸莫米松的多晶型现象，例如：文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本专利技术称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP0057401、US005886200、文献(JournalofMedicinalChemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文献(GreenChemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松无水物晶型的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定，在气流粉碎过程中容易失水，且粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置等。另外，试验发现采用糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物制备的粉吸入剂，肺部沉积率也不稳定，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，肺部沉积率明显下降。因此，克服现有的糠酸莫米松粉吸入剂存在的上述技术问题，提供一种更加稳定、肺部沉积率更高的，是临床亟需的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物其制备方法，该粉吸入剂组合物具有较高的肺部沉积率。一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，含有糠酸莫米松以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的糠酸莫米松其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°、处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的载体为三种不同粒径范围载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为3-5％，载体A的D90为5-10μm；所述载体B在载体混合物中所占比例为40-60％，载体B的D90为60-100μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40-60％，载体C的D90为200-240μm。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，所述载体选自糖类载体、甘露醇、氨基酸中的一种或几种。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的载体选自麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸中的一种或几种。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的载体为乳糖。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖、无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的乳糖为α-乳糖一水合物。在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，出人意外地发现了一种全新的糠酸莫米松晶型，将其命名为晶型M。与无水晶型FORM1和一水合物相比，在光照条件下糠酸莫米松晶型M具有很好稳定性。同时在制备成粉吸入剂的情况下，晶型M也很稳定，且粒子间不易聚集，且具有较高的肺部沉积率。所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，含有糠酸莫米松以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
【技术特征摘要】
1.一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，含有糠酸莫米松以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。2.如权利要求1所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的糠酸莫米松其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°、处有特征峰。3.如权利要求1-2所述的一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，其特征是所述的载体为三种不同粒径范围载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为3-5％，载体A的D90为5-10μm；所述载体B在载体...
【专利技术属性】
技术研发人员：李静，周立飞，谢晓飞，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12
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