一种双层包衣的口服结肠靶向制剂及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种双层包衣的口服结肠靶向制剂及制备方法和用途，属于医药技术领域。当前治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂的开发是基于生理状态下胃肠道pH值设计的，未考虑炎症性肠病急性期患者结肠pH值降低，频繁腹泻等特殊情况。本发明专利技术所述口服结肠靶向制剂及其制备方法，其技术要点在于将载药基质用酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的包衣材料包内层衣，再用酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的包衣材料包外层衣，通过调节包衣增重，得到了一种在结肠酸性环境下速释，中性或碱性环境下缓释的结肠靶向制剂，更加符合临床治疗需求。该双层包衣技术对治疗药物的适用性广，所述的双层包衣口服结肠靶向制剂可广泛应用于治疗炎症性肠病的药品制备。

A double-layer coated oral colon targeting preparation and preparation method and use

The invention provides an oral colonic targeting preparation with double-layer coating and a preparation method and use, which belongs to the field of medical technology. Currently, the development of oral colon targeting drug for the treatment of inflammatory bowel disease is based on the pH value of gastrointestinal tract under physiological condition. It is not considered that the pH value of colon is reduced, frequent diarrhea and other special cases are not considered in the acute stage of inflammatory bowel disease. The invention of the oral colon targeting preparation and its preparing method, the technical point is that the drug loaded matrix by coating materials dissolved under acidic and near neutral alkaline swelling of the inner and outer package of clothing, clothing coating material near neutral and alkaline insoluble acid dissolved under the package, through adjusting the weight of coating. Get a quick release in the colon under acidic condition, neutral or alkaline environment release colon targeted preparation, more in line with the demand of clinical treatment. The two-layer coating technology has wide applicability to therapeutic drugs. The double coated oral colon targeting preparation can be widely applied to the preparation of drugs for treating inflammatory bowel disease.

【技术实现步骤摘要】
一种双层包衣的口服结肠靶向制剂及制备方法和用途
本专利技术涉及一种双层包衣的口服结肠靶向制剂及其制备方法和用途，属于医药
，尤其涉及一种双层包衣的治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
炎症性肠病的主要临床症状为腹痛、腹泻、血便、里急后重等。炎症性肠病常反复发作，其病程较长，分为急性期和缓解期。急性期患者腹泻次数明显增多，显著影响患者日常生活，此时要求药物治疗能迅速抑制炎症反应，减少腹泻的发生，缓解期要求药物重在维持肠道炎症持续缓解状态，推迟下一次急性发作的时间。当前治疗炎症性肠病的药物制剂主要包括，常规口服制剂、灌肠制剂以及较为先进的口服结肠靶向制剂。常规口服制剂的药物主要在胃及小肠释放，药物在结肠部位的浓度较低，疗效不佳，并且药物经小肠吸收入血，易导致副作用的发生。灌肠制剂可使药物的释放浓集于结肠，但给药不便，患者依从性差。口服结肠靶向制剂可使药物大部分在结肠释放，减少了小肠吸收，并且给药方便，是当前市场上治疗炎症性肠病的先进剂型，但仍存在一些问题亟待克服。当前口服结肠靶向制剂的药剂学设计主要包括三大类。一是采用酶触型材料包衣制备口服结肠靶向制剂。细菌在人体消化道内分布广泛，尤其以结肠部位为主，该类制剂的酶触型包衣材料可以在结肠菌群的作用下破坏分解，使得药物得以在结肠部位释放，发挥结肠靶向作用。但炎症性肠病时，患者肠道内菌群多有改变，致使酶触型包衣材料的降解速率出现不同程度的变化而导致药物的释放速率不可控。二是利用缓控释材料制备口服结肠靶向制剂。如彼得斯安（Pentasa）将治疗药物美沙拉嗪掺入到水不溶性的乙基纤维素微颗粒中，乙基纤维素作为一种半透膜，药物在胃肠道转运过程中，于小肠和结肠不断释放。目前的研究表明，约有50%的药物能够在结肠内释放，表明该制剂可发挥部分的靶向作用，结肠靶向的效果仍有待提高。三是采用pH值依赖型材料包衣制备口服结肠靶向制剂。正常生理状态下人体消化道的pH值在不同部位有较大差异。人体胃内pH值约为0.9-1.5，近端小肠pH值从5.5-7.0，至末端回肠逐渐升到6.5-7.5，回肠到盲肠pH值略降到5.5-7.5，至远端结肠和直肠上升至6.1-7.5。胃肠道的这种pH值特征，促进了pH值依赖型口服结肠靶向制剂的开发。如广泛使用的亚沙可（Asacol）是一种丙烯酸树脂S100单层包衣的美沙拉嗪片，该包衣材料在pH<7时不溶解，pH>7时才可溶。亚沙可在胃内酸性环境下不释放药物，当药物抵达末端回肠和结肠pH>7的环境中时，包衣膜溶解，药物大量释放，发挥良好的结肠靶向作用。该类制剂靶向作用显著，但其靶向功能的实现是基于正常生理状态下胃肠道pH值的特征设计的，针对炎症性肠病特殊的病理特点，我们认为该药剂学设计仍存在较大缺陷：有研究表明，炎症性肠病急性期时，部分患者的结肠pH值会发生显著降低直至酸性（pH2.3-5.5），与正常生理状态下的弱碱性显著不同，呈现出患者病情越严重pH值越低的情况，并且此时急性期患者普遍腹泻次数显著增多，药物在结肠肠道内不易停留。尽管未见文献报道，但根据简单的药剂学知识可知，该类制剂中溶于碱性环境的包衣材料此时无法溶解，会导致药物在结肠部位的释放受到明显抑制，降低其应有的结肠靶向作用，加之炎症性肠病急性期腹泻次数的增多，更进一步导致药物在结肠浓度的降低，最终影响治疗效果。
技术实现思路
针对当前pH值依赖型材料包衣制备的口服结肠靶向制剂，其溶于碱性环境的包衣材料在炎症性肠病特殊酸性环境下无法溶解，导致药物溶出受阻的问题，本专利技术提供了一种新型的双层包衣的治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂及其制备方法。本专利技术的又一个目的是提供了该口服结肠靶向制剂在制备治疗炎症性肠病药品中的应用。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：首先将治疗炎症性肠病的药物采用常规技术直接或与适宜的赋型剂混合后制备载药丸芯或载药片芯，其次对制得的载药丸芯或载药片芯采用一种双层包衣方案进行包衣，最后将所得双层包衣产物采用药剂常规技术制备片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服剂型，即得治疗炎症性肠病的双层包衣口服结肠靶向制剂。所述的双层包衣方案具体为：（1）将酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的包衣材料采用常规分散技术制备内层衣包衣液，备用。（2）将酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的包衣材料采用常规分散技术制备外层衣包衣液，备用。（3）将适量的内层衣包衣液喷洒在载药丸芯或载药片芯上。（4）将适量的外层衣包衣液喷洒在已包内层衣的载药丸芯或载药片芯上。本专利技术所述的常规分散技术，包括水分散体技术和有机溶剂分散技术，水分散体包衣的能耗较低，有利于节约生产成本，并且用水分散体包衣液代替有机溶剂包衣液，有利于安全生产和环境保护，优选分散技术为水分散体技术。本专利技术所述的酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的内层包衣材料，其优选材料为丙烯酸树酯E100、丙烯酸树酯EPO。丙烯酸树酯E100是一种甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸树酯EPO是其微粉化物，二者在pH值<5时能快速溶解，在pH值>5时不溶解，但能发生溶胀，具有渗透性。丙烯酸树酯E100适用于有机溶剂分散技术制备有机溶剂包衣液，丙烯酸树酯EPO适用于水分散体技术制备水分散体包衣液。本专利技术所述的酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的外层包衣材料，其优选材料为丙烯酸树酯L30D-55、丙烯酸树酯L100-55、丙烯酸树酯L100。丙烯酸树酯L30D-55是一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的水分散体，丙烯酸树酯L100-55是丙烯酸树酯L30D-55的喷雾干燥物，二者在pH值<5.5时不溶，在pH值>5.5时能逐渐溶解。丙烯酸树酯L100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，其在pH值<6时不溶，在pH值>6时能逐渐溶解。这三种包衣材料均可采用水分散体技术制备水分散体包衣液，并且丙烯酸树酯L100-55、丙烯酸树酯L100还可采用有机溶剂分散技术制备有机溶剂包衣液。外层衣采用酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的材料包衣，同时调节外层包衣液的用量控制外层衣的包衣厚度，该外层衣包衣方案的目的在于避免外层衣在胃内酸性环境下的破坏，但使其能够在小肠末端的近中性及碱性环境下实现溶解完全。内层衣采用酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的材料包衣，同时调节内层包衣液的用量控制内层衣的包衣厚度，该内层衣包衣方案的目的在于使内层衣在结肠中性及碱性环境下能逐渐溶胀，水分不断渗入，但在结肠酸性环境下能够迅速溶解。该外层衣包衣方案和内层衣包衣方案结合使用后，具有如下效果：药物口服后在胃内因外层衣的保护不会释放，药物继续下行至小肠，此时外层衣逐渐溶解至小肠末端溶解完全，药物因内层衣的保护释药受限，药物继续下行至结肠，此时内层衣根据结肠病理pH环境的变化对药物的释放具有缓释和速释两种调节行为：（1）炎症性肠病缓解期时，结肠肠道内为近中性或碱性环境，此时内层衣可以逐渐溶胀但不溶解，水分不断渗入载药丸芯或载药片芯，导致药物溶解并通过内层衣溶胀层逐渐溶出至肠道，发挥缓释作用。（2）炎症性肠病急性期时，结肠肠道内pH值下降，此时内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双层包衣的口服结肠靶向制剂，其特征在于由以下重量百分比的原辅料构成：治疗炎症性肠病的药物2%~20%，酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的内层包衣材料10%~30%，酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的外层包衣材料9%~26%，其他辅料24%~79%。

【技术特征摘要】
1.一种双层包衣的口服结肠靶向制剂，其特征在于由以下重量百分比的原辅料构成：治疗炎症性肠病的药物2%~20%，酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的内层包衣材料10%~30%，酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的外层包衣材料9%~26%，其他辅料24%~79%。2.根据权利要求1中双层包衣的口服结肠靶向制剂，所述的治疗炎症性肠病的药物包括但不仅限于5-氨基水杨酸、甘草酸盐、甘草次酸、苦参碱、氧化苦参碱。3.根据权利要求1中双层包衣的口服结肠靶向制剂，所述的酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的内层包衣材料，包括但不仅限于丙烯酸树酯E100、丙烯酸树酯EPO。4.根据权利要求1中双层包衣的口服结肠靶向制剂，所述的酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的外层包衣材料，包括但不仅限于丙烯酸树酯L30D-55、丙烯酸树酯L100-55、丙烯酸树酯L100。5.权利要求1中所述的双层包衣的口服结肠靶向制剂的制备方法，其特征包括以下步骤：将治疗炎症性肠病的药物与适宜的赋型剂混合制备载药基质，将酸性下溶解近中性及碱性下溶胀的内层包衣材料和酸性下不溶解近中性及碱性下溶解的外层包衣材料分别采用常规分散技术制备内层衣包衣液和外层衣包衣液，备用，采用常规包衣技术将适量的内层衣包衣液喷洒在载药基质上包内层衣，再将适量的外层衣包衣液喷洒在已包内层衣的载药基质上包外层衣，最后采用药剂常规技术将所得的双层包衣产物根据物料性状包装成胶囊剂、片剂、颗粒剂等口服剂型，即得治疗炎症性肠病的双层包衣口服结肠靶向制剂。6.根据权利要求5中所述的双层包衣的口服结肠靶向制剂的制备方法，所述的载药基质包括但不仅限于适用包衣工艺的载药丸芯、载药片芯、载药颗粒等形式。7.根据权利要求5中所述的双层包衣的口服结肠靶向制剂的制备方法，所述的常规分散技术包括水分散体技术和有机溶剂分散技术，优选分散技术为水分散体技术。8.根据权利要求5中所述的双层包衣的口服结肠靶向制剂的制备方法，所述的常规包衣技术包括锅包衣技术和流化床包衣技术。9.根据权利要求5中所述的双层包衣的口服...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，张永强，张琰，孙涛，张松，石磊，党学良，韦华梅，郭舜，
申请(专利权)人：杨鹏，
类型：发明
国别省市：陕西,61