一种替诺福韦前药的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替诺福韦前药的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

A tenofovir prodrug preparation method

The invention relates to a tenofovir prodrug preparation method. In particular, the present invention relates to a method for the preparation of compounds, such as the general formula (I), wherein the definitions of the substituents in the general formula (I) are the same as those in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦前药的制备方法本申请是中国专利申请号为201310041647.4，专利技术名称为“一种替诺福韦前药及其在医药上的应用”，申请日为2013年2月1日的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种替诺福韦前药的制备方法。
技术介绍
乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒,用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxilfumarate)是吉里德科学公司(GileadScience)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。由于富马酸替诺福韦酯对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，有的新型前药已处在I/II临床研究阶段，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)，WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，与替诺福韦磷酸双酯相比，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，从而增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果，例如，GS-7340与替诺福韦酯和替诺福韦相比，GS-7340在PBMCs中产生的活性成分替诺福韦总浓度为替诺福韦酯和替诺福韦的10倍和30倍。然而，GS-7340在血浆中还有一定程度的降解，在血浆中可检测到1-2％的代谢产物-替诺福韦，从而不可避免地存在像替诺福韦酯所产生的毒副作用，导致药物使用的安全性存在问题。因此，进一步研究开发具有高疗效低毒性的替诺福韦前药具有重要意义。本专利技术从进一步提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性设计理念出发，利用双取代氨基酸合成了一系列替诺福韦磷酰胺酯前药，该类前药一方面在血浆中非常稳定，在血浆中完全没有检测到代谢产物-替诺福韦，另一方面，与GS-7340相比，外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度显著增加，从而有可能提供一类提高疗效减低毒副作用的新型替诺福韦前药。
技术实现思路
专利技术人意外地发现了一些与现有技术相比药效更高而副作用大幅降低的化合物，与GS-7340相比，本专利技术化合物在血浆中足够稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度反而大大提高了，这样的结果完全出乎本领域技术人员预料之外。本专利技术涉及一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：R1，R2分别为C1-6烷基，或者R1、R2与所连的碳原子形成C3-7环烷基；R3是氢或C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；Ar为取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。本专利技术所述通式(I)所示的化合物可作为替诺福韦的前药，该类前药在血浆中稳定，而且在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢物替诺福韦的浓度与GS-7340相比显著提高。所述的如通式(I)所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。在本专利技术的具体实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物中，所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。在本专利技术的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的化合物，但本专利技术的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：在本专利技术的优选的具体实施方案中进一步公开了具有如下的结构的手性化合物，但本专利技术的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：本专利技术的如通式(I)所示的化合物可经如下方法制备得到：其中，如通式(II)所示的化合物可通过中国专利ZL01813161.1中提供的方法制备，也可通过本领域的其它常规方法使用替诺福韦制备得到。手性异构体(I1)可以通过对异构体混合物(I’)的反相柱分离或手性柱分离得到。本专利技术还提供了一种药物组合物，其含有如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物与药学上可接受载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。本专利技术另一方面还涉及如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物或前述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。除非有相反陈述，本专利技术中的术语具有下列的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I所示化合物的制备方法，通式II所示化合物与通式Ⅲ所示化合物反应得到通式I所示化合物，

【技术特征摘要】
2012.08.30 CN 201210315565X1.一种如通式I所示化合物的制备方法，通式II所示化合物与通式Ⅲ所示化合物反应得到通式I所示化合物，其中，R1，R2分别为甲基，R3是异丙基，Ar为取代或非取代的C6-10芳基，当被取代时，取代基为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基；通式I所示化合物的磷原子具有手性，其构型是S-构型。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通式I所示的化合物选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，魏东，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32