TGFβR拮抗剂制造技术

本发明专利技术大体上涉及调节TGFβR‑1及TGFβR‑2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用本发明专利技术化合物治疗增殖性病症及细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。

TGF beta R antagonists

Pharmaceutical composition of the present invention relates generally to regulate TGF beta R and TGF beta 1 R, 2 active compounds containing said compounds and methods of disorder disorders such as cancer and cell apoptosis in the use of the compounds of the invention for the proliferation of sexually transmitted diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TGFβR拮抗剂对相关申请的交叉参考本申请要求2014年12月22日提交的美国临时申请62/095,328的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文。
本专利技术大体上涉及调节TGFβR-1及TGFβR-2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用本专利技术化合物治疗增殖性病症及细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。
技术介绍
TGFβ为多功能细胞激素，其调节包括细胞增殖及分化、迁移及黏附、胞外基质修饰(包括肿瘤基质及免疫抑制)、血管生成及结缔组织生成在内的众多生物过程(LingandLee,CurrentPharmaceuticalBiotech.2011,12:2190-2202)、支持肿瘤进程及晚期疾病的程序。TGFβ活化型为通过形成分别由丝氨酸苏氨酸1型及2型受体、TGFβR-1(ALK5)及TGFβR-2构成的膜结合异源四聚体来传递信号的二聚体。当两个1型及两个2型受体结合时，2型组成型活化受体使1型受体的富含甘氨酸及丝氨酸的“GS区域”磷酸化，从而通过胞内信号传递效应分子(Smad2或Smad3)活化信号级联。TGFβR-1磷酸化受体Smad2和/或Smad3(RSmads)，其与Smad4形成复合物(ShiandMassague,Cell2003,113:685-700)。此等复合物随后移动至细胞核，其中其诱发导致基因表达改变的多种转录反应(WeissandAttisano,WIREsDevelopmentalBiology,2013,2:47-63)。TGFβ蛋白质为哺乳动物中相关因子大家族的原型成员，其中此等蛋白中有若干种亦在其它门类中被识别。通常，已表征两个群组即TGFβ样及BMP样配体。此外，在脊椎动物中，已识别七种1型受体及五种2型受体。配体/受体结合的另一层面复杂性为促进配体结合至1型及2型受体复合物的称为3型的辅助受体的潜能。此等3型受体(亦称为β聚糖及内皮糖蛋白)由大型胞外结构域与短细胞质尾构成且结合不同TGFβ家族成员(Bernabeu等人,BiochemBiophysActa2009,1792:954-73)。尽管3型受体促进信号传递，但胞外结构域的裂解可产生隔离配体的可溶性蛋白质及可潜在抑制信号传递(Bernabeu等人,BiochemBiophysActa2009,1792:954-73)。尽管此大家族的多重冗余性对鉴别选择性抑制剂造成挑战，但TGFβR-1及-2为TGFβ配体接合的相对选择性标靶。TGFβ信号传递的改变与多种人类病症(包括纤维化、炎症、骨骼、肌肉及心血管病症及癌症)有关(Harradine等人,2006,AnnalsofMedicine38:403-14)。在人类癌症中，TGFβ信号传递改变可发生在生殖系中或在各种癌症类型中自发产生。TGFβ亦为血管生成的强有力诱导物，其提供实体肿瘤的关键支持系统及用于肿瘤细胞传播的机制(Buijs等人,2011,CurrPharmaceuticalBiotech,12:2121-37)。因此，已在多种疾病状态中采用多种抑制TGFβ信号传递的策略。
技术实现思路
在本专利技术第一方面，提供式(I)化合物：其中R为或经0至4个R2取代的杂环或杂双环基团；X1、X2、X3及X4独立为-CR4或-N-，其中至少一个为-N-；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C6)烷基、(C1至C6)烷氧基或-SO2(C1至C6)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C6)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C6)烷基氨基-、(C1至C6)烷基氨基(C1至C6)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C6)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C6)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9；R9为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1、2、3或4。n为0、1、2或3；和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。在另一方面，提供包含本专利技术化合物或其药用盐及一或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一方面，提供用于治疗的本专利技术化合物或其药用盐。具体地，用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状。在另一方面，提供治疗癌症、纤维化、炎症、骨骼、肌肉及心血管病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的TGFβR拮抗剂。具体实施方式在本专利技术第一方面，提供式(I)化合物：其中R为或经0至4个R2取代的杂环或杂双环基团；X1、X2、X3及X4独立为-CR4或-N-，其中至少一个为-N-；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C6)烷基、(C1至C6)烷氧基或-SO2(C1至C6)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C6)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C6)烷基氨基-、(C1至C6)烷基氨基(C1至C6)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C6)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C6)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.22 US 62/095,3281.下式化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体：其中R为或经0至4个R2取代的杂环或杂双环基团；X1、X2、X3及X4独立为-CR4或-N-，其中至少一个为-N-；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C6)烷基、(C1至C6)烷氧基或-SO2(C1至C6)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C6)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C6)烷基氨基-、(C1至C6)烷基氨基(C1至C6)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C6)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C6)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9；R9为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3。2.权利要求1的化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式(II)：其中X1、X2、X3及X4独立为-CR4或-N-，其中至少一个为-N-；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C6)烷基、(C1至C6)烷氧基或-SO2(C1至C6)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C6)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C6)烷基氨基-、(C1至C6)烷基氨基(C1至C6)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C6)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C6)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9；R9为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3。3.权利要求2的化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：其中X1、X2、X3及X4独立为-CR4或-N-，其中至少一个为-N-；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷氧基或-SO2(C1至C3)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C3)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C3)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷基氨基-、(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C6)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C6)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9；R9为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3。4.权利要求3的化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：其中X1及X2独立为-CH或-N-；R1为氢、(C1至C3)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷氧基或-SO2(C1至C3)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C3)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C3)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷基氨基-、(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或(C1-C3)烷基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C3)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C3)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C3)烷基、(C3至C6)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9；R9为氢、(C1至C3)烷基、(C3至C6)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1、2、3或4。5.权利要求4的化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：其中X1及X2独立为-CH或-N-；R1为氢、(C1至C3)烷基、(C4至C6)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷氧基或-SO2(C1至C3)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C3)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C3)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C3)烷基氨基-、(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2CONH2，除氢外所述基团中的任何一个经0至4个Ry取代；Ry为氢、卤素、-OH、(C1至C3)烷基、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基、-NHCOOH或-CN；R4为氢或甲基；R5及R6独立为氢、-C(O)烷基或(C1至C3)烷基；或R5及R6可与和其连接的氮原子一起形成5至7员杂环；R7独立为一或多个氢、卤素、卤代(C1至C3)烷基或-CN；R8为氢、(C1至C3)烷基或-COR9；R9为氢、(C1至C3)烷基、(C3至C6)环烷基、杂环基烷基-、杂环基(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基-或(C1至C3)烷基氨基(C1至C3)烷基；m为0、1或2。6.权利要求1的化合物和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式(III)：其中R为经0至4个R2取代的杂环或杂双环基团；R1为氢、(C1至C6)烷基、(C3至C8)环烷基、-CONHR9、-COOR9、-COR9或-SO2R9，除氢外所述基团中的任何一个经0至3个Rx取代；Rx为氢、卤素、-OH、卤代(C1至C3)烷基、羟基(C1至C3)烷基、-氨基(C1至C3)烷基或-CN；R2独立为一或多个氢、-CD3、OCD3、卤素、-CF3、-CHF2、-CN、(C1至C6)烷基、(C1至C6)烷氧基或-SO2(C1至C6)烷基；R3独立为一或多个氢、CD3、OCD3、卤素、-CN、(C1至C6)烷基、(C2至C6)烯基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C8)环烷基、羟基(C1至C3)烷基、(C1至C6)烷基氨基-、(C1至C6)烷基氨基(C1至C6)烷基、5至6员杂芳基、杂环基、O-杂环基、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR4、-COR4、-SO2R4、-CHCF2COOCH2OH或-CHCF2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·E·芬克，赵玉芬，R·M·波奇勒里，张礼萍，K·S·金姆，M·G·卡马乌，A·J·帝本，Y·张，A·F·唐奈，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US