本发明专利技术公开了一种PLA‑PEG‑PLA树枝状聚合物、制备方法及其应用。本发明专利技术制备方法简单，得到的树枝状聚合物的疏水链段由于其特殊的分子结构，胶束核中链段的缠绕程度远高于线型聚合物，药物包埋于其中更不易溶出，由此可提高载药胶束的稳定性；树枝化结构的端基数量明显高于线性聚合物，因此针对端基改性的效果也比线性聚合物明显；树枝化的聚合物形成的胶束结构紧密，粒径较小，更容易发挥EPR效应，对肿瘤瘤组织靶向性较好。本发明专利技术的树枝状聚合物可作为药物载体在制备药物制剂中应用。
A PLA-PEG-PLA dendrimer
The invention discloses a PLA PEG PLA dendrimers, preparation method and application thereof. The preparation method of the invention is simple, the hydrophobic segment of dendrimers obtained due to its special molecular structure, winding degree of chain segments in the micelle core is much higher than that of linear polymers, drugs embedded in more difficult dissolution, which can improve the stability of drug loaded micelles; the number of end groups was significantly higher than that of tree structure linear polymers, so for modification effect than linear polymer micelle structure is obvious; the dendronized polymer formation closely, smaller particle size, easier to play EPR effect on tumor tissue targeting better. The dendrimer of the invention can be used as a drug carrier and is applied in the preparation of a pharmaceutical preparation.
【技术实现步骤摘要】
一种PLA-PEG-PLA树枝状聚合物
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及的说，涉及一种PLA-PEG-PLA树枝状聚合物、制备方法及其应用。
技术介绍
聚合物胶束是近年来发展起来的一种主要针对难溶性药物的纳米药物控释系统。聚合物胶束给药系统能显著提高药物的溶解度；减少药物毒副反应，从而提高治疗剂量；药物包裹于核中，可避免药物降解失活；胶束粒径很小，通常在l00nm以下，可以躲避网状内皮系统(RES)的吞噬，延长体循环时间，通过增强渗透效应(EPR效应)达到对肿瘤被动靶向的效果，从而提高治疗效果。至今为止，形成胶束最重要的材料依然是两亲性嵌段共聚物。胶束中共聚物疏水端向内，亲水端向外，呈典型的核-壳结构，而疏水性的内核主要用来增溶难溶性药物。对于胶束这种纳米药物控释系统，核心为高分子辅料，载药胶束中高分子辅料和药物之间的相互作用在很大程度上决定了该胶束体内外的性质，同时在很大程度上影响着药效及毒副反应。然而，至今为止，在FDA批准上市的药物释放系统中，真正经过人体检验并被证明具有高度安全性的合成高分子辅料只有聚乙二醇(PEG)和丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)两类。这两类高分子及其共聚物也在其他大量进行中的临床实验中作为辅料使用。一般认为PEG可经过肾脏排泄，因此不会在体内聚集；而PLGA最终的降解产物为二氧化碳和水，对人体也没有毒害。目前，用于制备胶束的高分子辅料中研究最广泛，应用最成熟的是甲氧基聚乙二醇和聚消旋丙交酯的嵌段共聚物(mPEG-PLA)。mPEG-PLA共聚物不是药典收载成分。根据PEG的分子量和mPEG/PLA比例的不同，可以形成不同结构和分子量的共聚物。此类共聚物具有两亲性，当在溶液中形成胶束时，胶束外围为亲水性的mPEG链段，内核为疏水性的PLA链段，利用共聚物材料的这一性质可以对一些难溶性药物进行增溶。mPEG-PLA生物相容性良好，且合成过程简单、易行，其本身可生物降解，体内降解为乳酸和PEG，二者均可直接排出体外。研究表明：mPEG-PLA无致癌性、无生殖毒性、无致畸、无致突变性，可以顺利以原形从肾脏排泄。目前，以mPEG-PLA为载体的聚合物胶束药物释放系统较为成熟，并在实验室阶段取得了一定的进展，但临床转化的例子依然极少，至今没有FDA批准上市的该类胶束制剂。其中最大的原因是mPEG-PLA胶束很不稳定(尤其是体内稳定性更差)。例如以mPEG-PLA为载体的多西他赛胶束即使在较低的浓度下(2mg/ml)，室温下6个小时即发生药物沉淀，研究发现：这种胶束在进入体内以后迅速解体，药物随即和血液中的蛋白(如白蛋白)结合然后往组织转运，因此无法发挥胶束的增强渗透效应(EPR效应)。虽然胶束作为一种比较有希望的难溶性抗癌药载体受到广泛关注，但以mPEG-PLA为辅料的胶束的不稳定性(尤其是体内表现)使得这一纳米制剂的EPR效应无法发挥，无法实现靶向给药，因此药效也难以提高。另一方面，在现阶段，主动靶向的胶束前景并不乐观。因此，现阶段对于mPEG-PLA胶束比较可行的开发思路是提高胶束的稳定性，尤其是体内稳定性，既保留该高分子优良的生物相容性，同时通过发挥胶束EPR效应来提高载体的靶向性，进而提高药效。为此，人们做了大量的努力。如专利201010001047公开了一种在胶束溶液中添加氨基酸提高胶束稳定性的方法，而作为辅助添加剂的氨基酸成分是否在进入体内后经过血液的稀释是否依然能保持胶束的稳定性不得而知，因此体内使用的效果并不明确；添加的氨基酸作为非惰性成分，对药效的发挥是否产生影响同样存在不确定性。另外有研究认为将紫杉醇和多西他赛一起包埋于嵌段共聚物胶束中可显著提高胶束的稳定性，但这种复合药物胶束在临床上使用较难得到认可，体内稳定性目前不得而知。综上所述，胶束制剂的开发面临较大困难，一方面，是已被临床证明安全的用于药物释放系统的高分子辅料的选择极其有限，而开发一种全新的新型高分子辅料无疑面临巨大风险。其次，已经见诸报道的各类胶束制剂的药效较传统制剂难以显著提升，例如韩国三养社研发的紫杉醇胶束GenexolPM虽在美国完成三期临床实验，但由于药效不明显，至今未获得FDA上市批准。第三，目前见诸报道的胶束辅料通用性较差，通常一种辅料只能针对一两种药物有效成分形成胶束，影响了其推广应用。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术以具有公认的安全性的mPEG-PLA嵌段共聚物为基础，提供一种新型的PLA-PEG-PLA树枝状聚合物、制备方法及其应用。本专利技术提供一种PLA-PEG-PLA树枝状聚合物，分子结构式如下所示：其中：R4是疏水性基团封端的聚丙交酯链段。上述树枝状聚合物中，所述R4为疏水性基团封端的聚丙交酯链段，其分子式为其中Y是疏水性基团。本专利技术中，端基改性方面所选择的疏水性基团Y主要考虑三个方面的作用：第一，能够增加高分子辅料中疏水链段的疏水性，从而提高胶束对药物的包裹能力。由于mPEG-PDLLA中末尾端羟基具有一定的亲水性，和疏水性的药物如多西他赛之间难以形成较强的作用力，影响胶束对药物的包核，而通过接枝疏水性端基可以显著提高其疏水性；第二，通过改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加药物分子和疏水链的作用力，使药物分子被胶束内核中不易溶出；第三，能够形成分子间作用力，包括氢键、共轭效应，从而有助于将药物包裹在胶束的内核中，进一步增加胶束的稳定性。上述树枝状聚合物中，所述的疏水性基团Y包括下述基团中的任何一种：烷基、叔丁氧羰基、苄基、芴甲氧羰基或者苯环。优选的，为芴甲氧羰基或者苯环。上述树枝状聚合物中，总数均分子量为2000-60000，其中PEG链段的数均分子量为1000-10000。本专利技术还提供一种上述的PLA-PEG-PLA树枝状聚合物的制备方法，包括如下步骤如下：(1)合成端基树枝化聚乙二醇G4-PEG-G4将NHS-PEG-NHS和4代树枝化聚酯G4-NH2溶解于有机溶剂后，加入三乙胺TEA室温搅拌反应，反应物用乙醚沉淀后的白色粉末状物质为G4-PEG-G4；其中：NHS-PEG-NHS、G4-NH2和TEA的摩尔比为1：(1-5：(0.1-5)；(2)含有32个羟基的树枝化聚乙二醇PEG-G4-(OH)32合成G4-PEG-G4溶解于有机醇，分批加入DowexH+交换树脂，室温反应12h后过滤除去树脂，溶液用乙醚沉淀后的白色粉末状固体即为PEG-G4-(OH)32；(3)哑铃型嵌段共聚物PLAn合成将DL-丙交酯和PEG-G4-(OH)32加入到干燥的聚合瓶中，以丙交酯摩尔比例0.05-0.5％的SnOCt2作为催化剂，真空熔封聚合瓶后将反应物于130-150℃下聚合6-24h，产物用氯仿溶解，甲醇沉淀后所得白色固体为目标共聚物哑铃型嵌段共聚物PLAn。(4)封端反应将哑铃型嵌段共聚物PLAn和疏水性的封端剂反应，经过纯化后得到目标PLA-PEG-PLA树枝状聚合物。进一步的，本专利技术还提供一种上述的PLA-PEG-PLA树枝状聚合物作为药物载体在制备药物制剂中的应用。本专利技术的有益效果在于：首先树枝化的疏水链段由于其特殊的分子结构，胶束核中链段的缠绕程度远高于线型聚合物，药物包埋于其中更不易溶出，由此可提高载药胶束的稳定性；树枝化结构的端本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种PLA‑PEG‑PLA树枝状聚合物，其特征在于，分子结构式如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种PLA-PEG-PLA树枝状聚合物，其特征在于，分子结构式如下所示：其中：R4是疏水性基团封端的聚丙交酯链段。2.如权利要求1所述的树枝状聚合物，其特征在于，所述疏水性基团封端的聚丙交酯链段R4的分子式为其中Y是疏水性基团。3.如权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：滕鑫，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：上海鑫淼医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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