GLP‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂制造技术

本发明专利技术涉及GLP‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂及其制备方法。缓释微球制剂包含GLP‑1类似物、齐考诺肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、稳定剂和冻干保护剂。其制备方法包含如下步骤：1)将GLP‑l类似物和齐考诺肽加水配成药物溶液A；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料加有机溶剂配成溶液B；2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的稳定剂水溶液中，均质乳化得复乳；3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，加入冻干保护剂，过筛收集颗粒，冻干，经辐射灭菌。利用本发明专利技术涉及的技术，可以实现长期治疗糖尿病及其痛性糖尿病神经病变(PDN)并发症的作用，并减轻患者痛苦，提高患者用药依从性，具有临床现实意义。

GLP 1 analogues and ziconotide composition slow-release microspheres

The present invention relates to GLP 1 analogues and ziconotide composition microsphere preparation and preparation method thereof. Slow-release microspheres containing GLP 1 analogues, ziconotide, biodegradable and biocompatible polymer material, stabilizer and cryoprotector. The preparation method comprises the following steps: 1) GLP l analogues and ziconotide adding water into drug solution A; biodegradable and biocompatible polymer material with organic solvent solution with B; 2) the solutions A and B mixed ultrasound to produce colostrum, colostrum added to the stabilizers for the aqueous solution of organic mixed solvent saturated over, emulsification was compound milk; 3) will double emulsion stirring at room temperature for 1 hours after heating to 40 to 45 DEG C for 1 hours, and then cooled to 10 DEG C, adding cryoprotector, sieving to collect particles, freeze drying, after radiation sterilization. The present invention relates to the use of the technology, can realize the long-term treatment of diabetes mellitus and painful diabetic neuropathy (PDN) syndrome, and to alleviate the suffering of patients, improve the medication compliance of patients with clinical significance.

【技术实现步骤摘要】
GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂
本专利技术涉及GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
随着社会的发展，世界范围内糖尿病的发病率呈明显增加的趋势，2000年曾估计为2.8％，到2025年预计为4.3％，糖尿病患者人数也将从2000年的1.71亿增加到2025年的3.8亿。糖尿病的并发症较多，已成为导致患者致死、致残的主要原因，严重影响着人类健康。糖尿病并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、高血压、痛性糖尿病神经病变(Painfuldiabeticneuropathy,PDN)等，其中PDN是糖尿病最常见、最严重的并发症之一。慢性病变在PDN中常见，主要侵犯四肢及足部。患者主要表现为肢端疼痛，烧痛、刀割样、撕裂性、针刺样疼痛。PDN是目前临床上最复杂、最难治的糖尿病周围神经病变之一。糖尿病患者中大部分为2型糖尿病患者，占90-95％。GLP-1类似物是21世纪出现的新型治疗药物，因该类药物具有良好的降糖效果、能够减少低血糖的风险，同时具有适当的减重作用等优势一直是糖尿病治疗药物研究的热点。目前主要的GLP-1类似物降糖药物包括利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等，该类药物主要经皮下注射给药。然而，临床上艾塞那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等虽然有长效制剂，但单独使用时，对糖尿病的治疗效果仍不能令人满意，无法缓解PDN并发症的疼痛。利拉鲁肽需每日皮下注射，给患者带来极大的给药痛苦。临床上用于治疗PDN的药物主要有抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类药、醛糖还原酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂及前列腺素等。然而阿片类镇痛药对慢性神经源性等疼痛的治疗效果并不理想，而且有成瘾性，快速耐受性(即几次用药后疗效逐渐降低)，引起便秘和呼吸抑制等严重不良发应。齐考诺肽是人工合成的ω-MⅦA芋螺毒素，能可逆地阻断N型钙离子通道，成为第一种新型的神经治疗药物—N型钙离子通道阻断剂(NCCB)。作为一种非阿片类镇痛剂，齐考诺肽与其他镇痛药物的区别在于其临床应用的安全性和有效性，从而预示了其在严重慢性疼痛治疗中重要的潜在价值，而在临床研究中也没有发现病人对齐考诺肽产生抗药性。目前齐考诺肽采用鞘内滴注的方式给药，鞘内给药系统需植入，给患者带来很大的不便，同时临床管理要求也比较严格。临床上降血糖及并发症治疗方案是分开给药的，给患者带来多次给药的痛苦。目前，尚未发现将两者联合应用的报道。将GLP-1类似物和齐考诺肽进行联用，能有效治疗糖尿病及其PDN并发症，明显镇痛，减轻患者痛苦，提高患者用药依从性。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种具有缓释效果的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，以实现治疗糖尿病及其PDN并发症的作用，并减轻患者痛苦，提高患者用药依从性，具有临床现实意义。为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，包含GLP-1类似物、齐考诺肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、稳定剂和冻干保护剂；在其中一个实施例中，所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其盐、艾塞那肽或其盐、度拉糖肽或其盐、阿必鲁泰或其盐中的一种；在其中一个实施例中，所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:1～1:25。在其中一个实施例中，所述缓释微球制剂由以下重量百分比含量的成份组成：GLP-1类似物0.02～1.35％、齐考诺肽0.02～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料60.00～92.00％、稳定剂0.05～25％和冻干保护剂0.21～28.54％；所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:8～1:20。在其中一个实施例中，所述缓释微球制剂由以下重量百分比含量的成份组成：GLP-1类似物0.05～1.25％、齐考诺肽0.06～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料75.00～92.00％、稳定剂0.05～20.00％和冻干保护剂0.35～20.30％；所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:10～1:20。在其中一个实施例中，所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料选自聚丙交酯—乙交酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇中的一种或多种，分子量为5000～90000道尔顿。在其中一个实施例中，所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料优选自聚丙交酯—乙交酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚乳酸-羟基乙酸(50∶50～85∶15)、聚乳酸-聚乙二醇(5∶1～20∶1)中的一种或多种，分子量为8000～80000道尔顿。在其中一个实施例中，所述缓释微球的平均粒径为10μm～100μm。在其中一个实施例中，所述稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠中的至少一种；所述冻干保护剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、泊洛沙姆中的至少一种。在其中一个实施例中，所述稳定剂优选为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述冻干保护剂优选自甘露醇、乳糖、泊洛沙姆中的至少一种。一种GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1)将GLP-l类似物和齐考诺肽加水配成药物溶液A；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料加有机溶剂配成溶液B；步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的稳定剂水溶液中，均质乳化得复乳；步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，加入冻干保护剂，过筛收集颗粒，冻干，经辐射灭菌。在其中一个实施例中，步骤1)中的有机溶剂选自乙酸乙酯、苯甲醇混合溶液或二氯甲烷、苯甲醇混合溶液中的一种。在其中一个实施例中，步骤1)中的有机溶剂乙酸乙酯和苯甲醇的体积比为2.5～8∶1；二氯甲烷和苯甲醇的体积比为2.5～7∶1。在其中一个实施例中，步骤2)中的有机混合溶剂为苯甲醇和乙酸乙酯，有机混合溶剂的浓度为1％～3％。在其中一个实施例中，步骤3)中的复乳室温搅拌1小时后升温至45℃保持1小时，再降温至10℃。所述的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，用于治疗糖尿病及其痛性糖尿病神经病变并发症。附图说明图1为实施例1、3、7、9制备的缓释微球体外释放曲线。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但绝不是对本专利技术范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。一实施方式的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，包括GLP-1类似物、齐考诺肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、稳定剂和冻干保护剂。其中，GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其盐、艾塞那肽或其盐、度拉糖肽或其盐、阿必鲁泰或其盐中的一种。例如，GLP-1类似物可以是利拉鲁肽、醋酸利拉鲁肽或利拉鲁肽的醋酸盐。GLP-1类似物和齐考诺肽混合形成缓释微球的内核，可生物降解且具生物相容性的高分子材料包覆在内核的表面形成缓释微球的包衣。可生物降解且具生物相容性的高分子材料作为包衣，使得该GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球具有较好的缓释性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种GLP‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，包含GLP‑1类似物、齐考诺肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、稳定剂和冻干保护剂；所述GLP‑1类似物选自利拉鲁肽或其盐、艾塞那肽或其盐、度拉糖肽或其盐、阿必鲁泰或其盐中的一种；所述GLP‑1类似物与齐考诺肽的质量比为1:1～1:25。

【技术特征摘要】
1.一种GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，包含GLP-1类似物、齐考诺肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、稳定剂和冻干保护剂；所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其盐、艾塞那肽或其盐、度拉糖肽或其盐、阿必鲁泰或其盐中的一种；所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:1～1:25。2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，所述缓释微球制剂主要由以下重量百分比含量的成份组成：GLP-1类似物0.02～1.35％、齐考诺肽0.02～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料60.00～92.00％、稳定剂0.05～25％和冻干保护剂0.21～28.54％；所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:8～1:20。3.根据权利要求1或2所述的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，所述缓释微球制剂主要由以下重量百分比含量的成份组成：GLP-1类似物0.05～1.25％、齐考诺肽0.06～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料75.00～92.00％、稳定剂0.05～20.00％和冻干保护剂0.35～20.30％；所述GLP-1类似物与齐考诺肽的质量比为1:10～1:20。4.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料选自聚丙交酯—乙交酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇中的一种或多种，分子量为5000～90000道尔顿。5.根据权利要求4所述的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，其特征在于，选自聚丙交酯—乙交酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚乳酸-羟基乙酸(50∶50～85∶15)、聚乳酸-聚乙二醇(5∶1～20∶1)中的一种或多种，分子量为8000～80000道尔顿。6.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂，其特征在于，所述缓释微球的平均粒径为10μm～100μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新宇，支钦，姚志勇，吴丽芬，曹演威，
申请(专利权)人：深圳市健翔生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44