以组合P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂制造技术

本申请涉及以组合P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂、干眼症的治疗方法、及干眼症治疗剂的应用。本发明专利技术提供一种干眼症治疗剂，其特征在于，是将治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐组合得到，剂型为眼科用剂，由于所述干眼症治疗剂在显著促进泪液分泌的同时，还显著改善角膜上皮病，因此期待其成为新型的干眼症治疗剂。

To combine P2Y

This application relates to combinatorial P2Y

【技术实现步骤摘要】
以组合P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂本申请是申请日为2011年9月9日、专利技术名称为“以组合P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂、干眼症的治疗方法、及干眼症治疗剂的应用”的中国专利技术专利申请No.201180043577.5的分案申请。
本专利技术涉及一种干眼症治疗剂，其特征在于，是将治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐组合得到，剂型为眼科用剂。另外，本专利技术还涉及使用这种P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐的干眼症的治疗方法。另外，本专利技术还涉及用于在干眼症的治疗中使用的P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐。进而，本专利技术还涉及这种P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐在制造干眼症治疗剂中的应用。
技术介绍
干眼症是以眼睛发干、干涩等不适感程度的症状为开始，一旦发生恶化，则会给日常生活带来巨大障碍的疾病。干眼症患者数量随着老龄化社会的到来和个人电脑等的VDT(videodisplayterminal，视频显示终端)操作的增多而年年增加，据说美国国内的推测患者数为1,000万人以上、日本也有800万人以上。虽然对于干眼症的病情还不完全清楚，但认为以泪液分泌的减少、泪液蒸发的亢进等为原因的角结膜上的泪液量减少是其主要病因。即，伴随泪液量减少的角结膜的干燥引起了眼睛不适感、眼睛干燥感、眼睛疲劳感、充血、角结膜上皮病等疾病的症状和/或观察结果。当这些症状和/或观察结果发展时，最终发生视觉异常，因此早期且恰当地治疗干眼症极为重要。作为干眼症的治疗方法最令人期待的事情认为是促进干眼症患者的泪液分泌，但到目前为止还不知道具有这种作用的干眼症治疗剂。因此，在以往的干眼症治疗中，通常选择人工泪液滴眼、利用泪点塞的泪液排出抑制等的治疗法。另外，作为干眼症治疗剂还广泛使用含透明质酸的滴眼液。透明质酸虽然没有泪液分泌促进作用，但在Cornea，12(5)，433-436(1993)(非专利文献1)中公开了透明质酸通过在其分子内保持多个水分子、显示优异的保水性。虽然在利用含透明质酸的滴眼液进行干眼症治疗的作用机理中有各种说法，但认为这种透明质酸的保水作用缓和了角结膜的干燥。另一方面，P2Y2受体是作为嘌呤受体的P2Y受体的亚型之一，认为与控制氯化物离子的分泌等密切相关。P2Y受体的配体被认为是生物体内核苷酸，在CurrentMedicinalChemistry，13(3)，289-312(2006)(非专利文献2)中记载了尿苷-5’-三磷酸(UTP)、腺苷-5’-三磷酸(ATP)和它们的衍生物所代表的核苷酸、P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸(也被称作“地夸磷索(Diquafosol)”或“INS-365”)所代表的二核苷酸等作为P2Y2受体的兴奋剂发挥功能。最近，已经清楚这些P2Y2受体激动剂具有促进泪液分泌的作用，作为新型的干眼症治疗剂备受关注。例如，在CurrentEyeResearch，21(4)，782-787(2000)(非专利文献3)中公开了UTP和ATP在兔子中促进泪液分泌，暗示了通过刺激P2Y2受体来促进泪液分泌。另外，在Cornea，23(8)，784-792(2004)(非专利文献4)中报道了在临床试验中，含有所述地夸磷索的滴眼液促进泪液分泌、且改善角结膜上皮病。但是，还存在即便使用这些干眼症治疗剂也无法充分治疗的严重干眼症患者，期待开发出具有更强的泪液分泌促进作用的干眼症治疗剂。然而，在日本特表2001-504858号公报(专利文献1)中暗示了可以在含有活化嘌呤受体(P2Y2受体)的化合物的泪液分泌促进剂中添加透明质酸作为添加剂。但是，如医药品添加物辞典，220(2007)(非专利文献5)所记载那样，在眼科用剂中可作为添加剂使用的透明质酸的最大量为0.2mg/g(0.02％(w/w))，对于组合治疗有效浓度(作为滴眼浓度为0.1％(w/v)以上)的透明质酸和P2Y2受体激动剂进行滴眼的情况，完全没有记载或者暗示。如上所示，对于组合P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸时起到何种效果完全不清楚。专利文献1：日本特表2001-504858号公报非专利文献1：Cornea，12(5)，433-436(1993)非专利文献2：CurrentMedicinalChemistry，13(3)，289-312(2006)非专利文献3：CurrentEyeResearch，21(4)，782-787(2000)非专利文献4：Cornea，23(8)，784-792(2004)非专利文献5：医药品添加物辞典，220(2007)
技术实现思路
因此，探索具有更强有力的泪液分泌促进作用的新型干眼症治疗剂是意义重大的课题。本专利技术人等为了探索新型的干眼症治疗剂进行了深入研究，结果发现在组合P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度(0.1％和0.3％)的透明质酸或其盐进行滴眼时，在正常兔子中观察到显著的泪液分泌的促进，从而完成了本专利技术。进而，在组合P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐进行滴眼时，在干眼症模型中确认了显著的角膜上皮病改善作用。另一方面，鉴于在组合P2Y2受体激动剂和添加物浓度(0.002％)的透明质酸或其盐进行滴眼时未确认到所述的泪液分泌促进作用，这是令人惊讶的结果。即，本专利技术提供一种干眼症治疗剂，其特征在于，是将治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐组合得到，剂型为眼科用剂(以下也称作“该治疗剂”)。另外，本专利技术的干眼症治疗剂中的P2Y2受体激动剂优选为下述通式[I]所示的化合物(以下将它们总称为“该化合物”)或其盐。[式中，X1表示羟基、巯基、X2表示氧原子、-NH-或-CR1R2-；X3表示A表示Y表示CO、CS或CHSR6，R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、卤原子或烷基，n表示0～4的整数。]另外，本专利技术的干眼症治疗剂中的P2Y2受体激动剂优选为P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸(以下也称作“地夸磷索”)、尿苷5’-三磷酸(UTP)、腺苷5’-三磷酸(ATP)或它们的盐。另外，本专利技术的干眼症治疗剂的眼科用剂的剂型优选为滴眼剂或眼软膏。本专利技术还提供一种干眼症治疗用滴眼剂，其特征在于，是将1～5％(w/v)的地夸磷索或其盐和0.05～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐组合得到。本专利技术还提供一种干眼症治疗用滴眼剂，其特征在于，是将3％(w/v)的地夸磷索或其盐和0.1～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐组合得到。本专利技术还提供一种干眼症的治疗方法，所述方法包括对患者组合给予治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐，其中，给予剂型为眼科用剂。本专利技术的干眼症的治疗方法中，P2Y2受体激动剂优选为上述该化合物。在本专利技术的干眼症的治疗方法中，P2Y2受体激动剂优选为P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它们的盐。本专利技术的干眼症的治疗方法中，优选眼科用剂为滴眼剂或眼软膏。本专利技术还提供一种干眼症的治疗方法，所述方法包括对患者组合给予1～5％(w/v)浓度的P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸或其盐和0.05～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干眼症治疗剂，其特征在于，是将治疗有效浓度的P2Y

【技术特征摘要】
2010.09.10 JP 2010-2031981.一种干眼症治疗剂，其特征在于，是将治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐组合得到，剂型为眼科用剂。2.根据权利要求1所述的干眼症治疗剂，其中，P2Y2受体激动剂为下述通式[I]所示的化合物或其盐，式中，X1表示羟基、巯基、X2表示氧原子、-NH-或-CR1R2-；X3表示A表示Y表示CO、CS或CHSR6；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、卤原子或烷基；n表示0～4的整数。3.根据权利要求1所述的干眼症治疗剂，其中P2Y2受体激动剂为P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它们的盐。4.根据权利要求1～3任一项所述的干眼症治疗剂，其中，眼科用剂为滴眼剂或眼软膏。5.一种干眼症治疗用滴眼剂，其特征在于，是将1～5％(w/v)浓度的P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸或其盐和0.05～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐组合得到。6.一种干眼症治疗用滴眼剂，其特征在于，是将3％(w/v)浓度的P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸或其盐和0.1～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐组合得到。7.一种干眼症的治疗方法，所述方法包括对患者组合给予治疗有效浓度的P2Y2受体激动剂和治疗有效浓度的透明质酸或其盐，其中，给予剂型为眼科用剂。8.根据权利要求7所述的干眼症的治疗方法，其中，P2Y2受体激动剂为下述通式[I]所示的化合物或其盐，式中，X1表示羟基、巯基、X2表示氧原子、-NH-或-CR1R2-；X3表示A表示Y表示CO、CS或CHSR6；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、卤原子或烷基；n表示0～4的整数。9.根据权利要求7所述的干眼症的治疗方法，其中，P2Y2受体激动剂为P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它们的盐。10.根据权利要求7～9中任一项所述的干眼症的治疗方法，其中眼科用剂为滴眼剂或眼软膏。11.一种干眼症的治疗方法，所述方法包括对患者组合给予1～5％(w/v)浓度的P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸或其盐和0.05～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐，其中，给予剂型为滴眼剂。12.一种干眼症的治疗方法，所述方法包括对患者组合给予3％(w/v)浓度的P1，P4-双(5’-尿苷基)四磷酸或其盐和0.1～0.5％(w/v)浓度的透明质酸或其盐，其中，给予剂型为滴眼剂。13.P2Y2受体激动剂和透明质酸或其盐，用于组合给予治疗有效浓度的P2...

【专利技术属性】
技术研发人员：七条优子，堂田敦义，长野敬，中村雅胤，阪元明日香，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP