一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法技术

一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75%~90%、附加剂10%~25%；依照本发明专利技术制备方法制得的注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，稳定性好，储存过程中不会产生结晶，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.33%，制备工艺简单可行，值得市场推广。

(S) -4- hydroxy -2 oxo -1- pyrrolidine acetamide for injection and preparation method thereof

An injection of (S) -4- hydroxy -2 oxo -1- pyrrolidine acetamide, characterized in that it comprises the following weight percentage of the raw materials prepared: (S) -4- hydroxy -2 oxo -1- pyrrolidine acetamide 75%~90% and additive 10%~25% injection; according to the preparation method of the invention is prepared with (S) -4- hydroxy -2 oxo -1- pyrrolidine acetamide has good clarity, clarity is less than 0.5 standard turbidity solution, good stability, storage process will not produce crystals, long effective period, can reach more than 18 months, within the validity period of the product less impurities, the total impurity is less than 0.33%, preparation the process is simple and feasible, worthy of promotion.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法
本专利技术主要涉及制药
，具体涉及一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法。
技术介绍
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。奥拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。现有注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺其主要存在产品澄清度较差、储存过程中易结晶、产品杂质较多等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种澄清度好、稳定性好的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。本专利技术的另一目的在于提供上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。本专利技术的目的是通过如下技术措施实现的：一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75％～90％、附加剂10％～25％，其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。专利技术人通过大量实验发现在以上组成中选择一定比例的丙二醇与卵磷脂组成的复合附加剂、再配合特定的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺浓度，可使得上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺稳定性好，储存过程中不会形成结晶，上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺77％～85％，丙二醇5％～8％，卵磷脂10％～15％。专利技术人发现特定的原辅料配比关系，配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合一定量的壳聚糖处理，可以显著提高本专利技术注射剂的澄清度，上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79％～82％，丙二醇6％～8％，卵磷脂12％～15％；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L～0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。最优选地，上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79％～81％，丙二醇6％～7％，卵磷脂12％～14％；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，稳定性好，储存过程中不会产生结晶，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.33％，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术的范围。实施例1一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，按以下步骤制得：成分用量(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇9g卵磷脂18g灭菌注射用水加至2000ml制成1000支制剂工艺：1.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺75%~90%、附加剂10%~25%，其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L‑丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75%~90%、附加剂10%~25%，其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。2.如权利要求1所述的一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺77%~85%，丙二醇5%~8%，卵磷脂10%~15%。3.如权利要求2所述的注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79%~82%，丙二醇6%~8%，卵磷脂12%~15%；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L~0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。4.如权利要求3所述的注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79%~81%，丙二醇6%~7%，卵磷脂12%~14%；将上述原辅料加...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆东泽医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50