高纯度（R）‑9‑[2‑（磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度(R)‑9‑[2‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，由于将反应工序容易且反应中生成的不纯物少而纯度高的(二乙氧基磷酰基)甲基萘‑1‑磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘‑2‑磺酸酯用作中间体，因此可制备纯度高的PMPA。并且，通过本发明专利技术的方法制备的PMPA，由于纯度十分高，因此若使用该PMPA，则能够以高纯度制备替诺福韦二异丙基及其酸加成盐，由此十分有利于生产高质量的原料医药品。

Gao Chundu (R) 9 [2 (phosphoryl methoxy) propyl] adenine preparation method

The invention discloses a high purity (R) 9 [2 (phosphoryl methoxy) propyl] adenine preparation method, the impurities produced in the reaction process and reaction to less and high purity (two ethoxy phosphoryl) methyl naphthalene sulfonic acid ester or 1 (two ethoxy phosphoryl) methyl naphthalene sulfonate 2 used as intermediates, thus preparation of high purity PMPA. Also, prepared by the method of PMPA, due to very high purity, so if the use of the PMPA, can be prepared in high purity tenofovir two isopropyl acid addition salt thereof, which is conducive to the production of high quality raw materials and pharmaceutical products.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高纯度(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法
本专利技术涉及一种高纯度的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制备方法及使用于其的结晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯。
技术介绍
替诺福韦二异丙基富马酸盐(TDF，tenofovirdisoproxilfumarate，化学名：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐)是作为医药原料物质有用地使用在B型肝炎疾病或获得性免疫缺陷综合征疾病的治疗的一种前药(prodrug)，若口服，则借助二异丙基被水解的膦酸形态的替诺福韦(化学名：(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，PMPA)进行代谢的同时呈现活性。TDF目前在全球上以多种商品名销售当中，例如，作为获得性免疫缺陷综合征疾病治疗剂，销售的有特鲁瓦达(TruvadaTM)、阿托伐他汀钙(AtriplaTM)，康普莱(CompleraTM)及思必得(StribildTM)，并且作为B型肝炎疾病的治疗剂，销售的有韦瑞德(VireadTM)。为了制备TDF，公知的有如下多种方法。在韩国公开专利公报第2000-29705号中揭示一种如以下反应式1所示，使(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(HPA)在二甲基甲酰胺中与二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(DESMP)及叔丁醇锂进行反应来制备中间体之后，在乙腈中使用三甲基溴硅烷来对该中间体进行脱烷基化的方法。[反应式1]并且，在韩国公开专利公报第2006-105807号中揭示一种如以下反应式2所示，使HPA和DESMP在二甲基甲酰胺中与叔丁醇镁进行反应来制备中间体之后，使用三甲基溴硅烷进行脱烷基化的方法。[反应式2]并且，在国际专利公开第WO2014/033688号中揭示一种使HPA和二烷基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯或二烷基甲基磺酰氧基甲基膦酸酯在包含乙醇的有机溶剂中与2，2，6，6-四甲基哌啶基镁进行反应来制备中间体之后进行脱烷基化的方法。上述的方法均涉及制备替诺福韦二异丙基及为了制备其酸加成盐而使用的重要中间体(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的工序，使用于反应的原料的离去基具有包含p-甲苯磺酰基的结构。就该原料而言，由于以液态存在，因此难以纯化及处理，因此很难以高纯度制备。正如此，在该中间体制备步骤中最小化不纯物生成来制备高纯度的PMPA，这可被视为在制备符合于制药产业领域需求的高纯度的替诺福韦二异丙基及其酸加成盐时成为核心。据此，本专利技术为了制备高纯度的PMPA执行一系列研究的过程中，获得使HPA与(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯及醇镁进行反应时可制备高纯度的PMPA的结果，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种制备高纯度的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。本专利技术的另一目的，提供一种使用于上述方法的结晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：按照上述目的，本专利技术提供一种(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，包括：(1)将以下化学式3的化合物与以下化学式4-1的化合物或化学式4-2的化合物及醇镁进行反应来制备以下化学式5的化合物的步骤；以及(2)对在上述步骤(1)中获得的化学式5的化合物进行脱烷基化来制备以下化学式6的化合物：[化学式3][化学式4-1][化学式4-2][化学式5][化学式6]在上述化学式4-1、4-2及5中，R1分别独立为C1-6烷基。作为优选方案，所述醇镁为甲醇镁、乙醇镁、丙醇镁、丁醇镁或叔丁醇镁。作为优选方案，所述醇镁为叔丁醇镁。作为优选方案，步骤(1)的反应在选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种或几种的混合溶剂中进行。作为优选方案，在有机溶剂中，将化学式5的化合物与三甲基溴硅烷进行反应来进行所述脱烷基化。作为优选方案，使用于所述脱烷基化的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种或几种的混合溶剂。作为优选方案，将化学式1的化合物分别与化学式2-1的化合物或化学式2-2的化合物进行反应来制备所述化学式4-1的化合物或化学式4-2的化合物：在化学式1中，R1分别独立为C1-6烷基。作为优选方案，用于制备所述化学式4-1或4-2的化合物的反应在选自二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯中的一种或几种的混合溶剂中，在碱基的存在之下进行。作为优选方案，所述化学式4-1的化合物为结晶型的化合物，将所述化学式3的化合物与所述结晶型的化学式4-1的化合物及醇镁进行反应来制备所述化学式5的化合物。作为优选方案，所述结晶型的化学式4-1的化合物通过包括如下步骤的方法制备，(1a)将化学式1的化合物与化学式2-1的化合物进行反应来制备化学式4-1的化合物的骤；以及(1b)将化学式4-1的化合物在水、有机溶剂或它们的混合溶剂中进行结晶化：在化学式1中，R1分别独立为C1-6烷基。作为优选方案，在步骤(1b)中使用的有机溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种的混合溶剂。作为优选方案，步骤(1a)的反应在选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯中的一种或几种的混合溶剂中，在碱基的存在之下进行。作为优选方案，所述碱基选自由三甲胺、三乙胺、三丁胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的混合物。本专利技术还提供一种结晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯，在X射线衍射谱上，包含6.44±0.2°、12.20±0.2°、12.70±0.2°、14.42±0.2°、16.01±0.2°、16.38±0.2°、16.90±0.2°、18.39±0.2°、18.98±0.2°、19.65±0.2°、20.57±0.2°、21.75±0.2°、21.99±0.2°、22.85±0.2°、23.46±0.2°、24.86±0.2°、25.35±0.2°、25.98±0.2°、31.72±0.2°及33.10±0.2°的衍射角度(2θ)之下的峰值。作为优选方案，在所述X射线衍射谱上，还包含选自由12.99±0.2°、13.41±0.2°、15.31±0.2°、23.74±0.2°、24.34±0.2°、29.10±0.2°、30.62±0.2°及32.52±0.2°组成的组中的衍射角度(2θ)之下的峰值。本专利技术具有如下有益效果：本专利技术的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制备方法，由于使用反应工序容易且反应中生成的不纯物少而纯度高的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯，因此可制备纯度高的PMPA。尤其是，(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯作为固体状的物质，比以往公知的油状的二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯，使用于PMPA制备时更容易处理，由此适合于大量生产，由于是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)‑9‑[2‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：(1)将化学式3的化合物与化学式4‑1的化合物或化学式4‑2的化合物及醇镁进行反应来制备化学式5的化合物的步骤；以及(2)对在步骤(1)中获得的化学式5的化合物进行脱烷基化来制备化学式6的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.30 KR 10-2014-0131973;2014.12.30 KR 10-2011.一种(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：(1)将化学式3的化合物与化学式4-1的化合物或化学式4-2的化合物及醇镁进行反应来制备化学式5的化合物的步骤；以及(2)对在步骤(1)中获得的化学式5的化合物进行脱烷基化来制备化学式6的化合物：在上述化学式4-1、4-2及5中，R1分别独立为C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，所述醇镁为甲醇镁、乙醇镁、丙醇镁、丁醇镁或叔丁醇镁。3.根据权利要求2所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，所述醇镁为叔丁醇镁。4.根据权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应在选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种，或几种组成的混合溶剂中进行。5.根据权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，将化学式5的化合物与三甲基溴硅烷进行反应来进行所述脱烷基化。6.根据权利要求5所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，使用于所述脱烷基化的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种，或几种组成的混合溶剂。7.根据权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，将化学式1的化合物分别与化学式2-1的化合物或化学式2-2的化合物进行反应来制备所述化学式4-1的化合物或化学式4-2的化合物：在化学式1中，R1分别独立为C1-6烷基。8.根据权利要求7所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于，用于制备所述化学式4-1或4-2的化合物的反应在选自二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯的一种或几种组成的混合溶剂中，在碱基的存在之下进行。9.根据权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔元景，朴银娘，曹荣范，李在宪，张永佶，
申请(专利权)人：韩美精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR