粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种粉防己碱有机酸盐类，通过将粉防己碱加入柠檬酸溶液中进行成盐反应，将得到的粉防己碱柠檬酸盐溶液干燥，得白色柠檬酸粉防己碱盐结晶。本发明专利技术经药理实验证实具有更广和更强的抗肿瘤活性，体外细胞培养体系和动物实验证实，在有效抗肿瘤剂量下对正常人细胞生长和实验动物没有明显毒副作用，安全性好；具有很好的水溶性和接近人体血液生理状态ｐＨ值，有利于提高其生物利用度和药效，可在制备治疗肿瘤性疾病药物中的应用。本发明专利技术制备方法工艺简单易行，成功率高，成本低，适合规模化生产。本发明专利技术粉防己碱有机酸盐类结构通式如上所示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及柠檬酸粉防己碱(Tetrandrine citmte)和制备，以及含有它们的药 物组合在制备治疗肿瘤性疾病药物中的应用。
技术介绍
据世界卫生组织报告2007年全世界大约2500万人患有各种各样的癌症， 790万人死于这些癌症(约占所有死亡人数的13%)。预计全世界癌症死亡将 继续增加，2030年估计将有1200万人死于癌症。2006年，癌症在中国夺去了 近180万人的生命，比2005年的数字多出了约30万。癌症已成为人类健康的 第一杀手。然而，令人遗憾的是，目前常用的药物并不能有效控制和治疗这些 癌症，因此研究新的更好的药物来预防和治疗这些癌症有着十分重要的意义。粉防己碱，又名汉防己甲素(Tetrandrine，简称Tet)，是存在于中草药粉 防己的根块中的双苄基异喹啉生物碱，具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、抗肿 瘤等多种药理作用。在抗肿瘤研究领域，粉防己碱已被证实具有逆转P-糖蛋白 (P-glycoprotein，P-gp)介导的肿瘤多药耐药(multidrugresistance, MDR)作用。也有文献报道， 粉防己碱能直接诱导体外培养的多种人肿瘤细胞死亡。但这些文献报道结果显示，尽管粉防己碱能逆转体 外培养肿瘤细胞多药耐药，以及诱导一些肿瘤细胞死亡，但它在体内逆转肿瘤 细胞耐药作用和抗肿瘤效果并不理想。已知， 一些化合物的水溶性是决定其生物利用度和药效的关键因素之一。 生物碱在植物体内常与有机酸(柠檬酸，果酸，草酸，琥珀酸，醋酸，丙酸等) 结合成盐而存在，而目前大多数研究中所用的粉防己碱是不溶于水的游离生物 碱，这种粉防己碱的疏水性无疑会影响其体内抗肿瘤效果。因此，有必要研制 具有高水溶性的新型粉防己碱盐类，以提高其生物利用度和药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有以下结构通式的粉防己碱有机酸盐类:"CH3 3HCO,w(1)。本专利技术的另一个目的在于提供上述粉防己碱有机酸盐的制备方法，通过以 下步骤实现-(1) 室温下，将粉防己碱加入一水柠檬酸(或者无水柠檬酸)溶液中进 行成盐反应，粉防己碱和柠檬酸的优选比例为2 10: 1 (重量比)，但不限于 此比例，得粉防己碱柠檬酸盐溶液；(2) 将上述粉防己碱柠檬酸盐溶液干燥，得白色柠檬酸粉防己碱盐结晶。 本专利技术的再一个目的是提供上述柠檬酸粉防己碱盐在制备治疗肿瘤性疾病药物中的应用。例如但不限于制备治疗造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨 髓瘤、淋巴瘤和实体肿瘤肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等药物 中的应用。本专利技术所述的柠檬酸粉防己碱盐不仅能选择性诱导造血系统恶性肿瘤如 白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等肿瘤细胞死亡(见实施例5-10)，而且也能 诱导多种人实体肿瘤如肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等肿瘤细 胞的死亡(见实施例11-15)。更有意义的是，动物实验证实口服柠檬酸粉防己 碱盐能显著抑制动物体内人异种移植瘤生长，对其中的一些肿瘤，例如白血病 显示出完全清除，达到根治肿瘤效果，体内抗肿瘤效果明显高于不溶于水的粉 防己碱游离碱(见实施例16)。值得一提的是，动物实验结果显示，本专利技术所 述的柠檬酸粉防己碱在抗肿瘤有效剂量下对实验动物无明显毒性反应(见实施 例16)。本专利技术所述含有通式(I)柠檬酸粉防己碱的药物，该药物包括一种如上 所述的柠檬酸粉防己碱，和任选的药学上可以接受的赋型剂。本专利技术的柠檬酸粉防己碱可以以口服的形式给药，例如但不限于普通片剂 和肠溶片、胶囊、药丸、粉剂、粒剂、酊剂、溶液、悬浮液和糖浆剂。它们也 可以以肠胃外的形式给药，例如但不限于药学领域的普通人熟知的静脉内、腹膜腔内、皮下和肌肉等形式。目前常用的粉防己碱是一种未成盐的游离生物碱，不溶于水，而事实上， 大多数生物碱在植物体内常与有机酸(柠檬酸，果酸，草酸，琥珀酸，醋酸， 丙酸等)结合成盐而发挥作用。因此，本专利技术的专利技术人应用可食用的强有机酸柠檬酸设计和制备水溶性(Water-solubility)更好的粉防己碱有机酸盐，通过体外 和动物体内抗肿瘤活性筛选，以期获得抗肿瘤活性更高、毒性更低的新型粉防 己碱盐，供进一步开发成新的药物。本专利技术人惊奇的发现，柠檬酸粉防己碱不 仅具有很好的水溶性，而且在动物体内对多种肿瘤性疾病具有很好的治疗作 用。本专利技术所要解决的技术问题之一是提供药理上可接受的、治疗效果好的新型粉防己碱有机酸盐柠檬酸粉防己碱及其制备方法。选用商品化的粉防己碱 游离碱作为原料，在室温条件下，应用可食用的强有机酸(柠檬酸)按一定比 例进行成盐反应，获得水溶性好的新型有机酸粉防己碱盐拧檬酸粉防己碱盐(Tetrandrine citrate)。同时，本专利技术还提供含有上述柠檬酸粉防己碱盐的治疗肿瘤性疾病药物组 合，例如但不限于治疗白血病药物组合、治疗多发性骨髓瘤药物组合、治疗淋 巴瘤药物组合、治疗肝癌药物组合、治疗胆管细胞癌药物组合、治疗胰腺癌药 物组合、治疗乳腺癌药物组合、治疗骨肉瘤药物组合等等。按上述方法和步骤制备的柠檬酸粉防己碱盐的特点是应用可食用的强有 机酸柠檬酸制备粉防己碱有机酸盐，获得的柠檬酸粉防己碱盐其水溶性大于 200mg/ml (见实施例3)，而且用上述柠檬酸粉防己碱盐配制的溶液的pH值在 4.5左右(见实施例4)。使用本专利技术的柠檬酸粉防己碱的剂量方案由本领域的普通技术人员根据 各种因素来选择所述因素包括但不限于年龄、体重、性别和接受者的体格状 况、需要治疗的疾病的严重程度、给药的途径、接受者的代谢水平和排泄功能、 采用的剂量形式、采用的具体化合物。本专利技术的药物组合可以进一步包含另外一种或多种抗癌药物，例如市场上 供应的现有抗癌药物。抗癌药物通常在联合使用时更为有效。此外，最好以大多数药物的最大耐 受剂量，两次给药之间的时间间隔最小进行给药。本专利技术的柠檬酸粉防己碱优选在给药之前与一种或多种药学上可以接受 的赋型剂一起配制。赋型剂是惰性物质，例如但不限于载体、稀释液、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、药品崩解剂和胶囊材料。本专利技术的另一个具体实施方案是药物制剂，该制剂包括本专利技术的柠檬酸粉 防己碱和一种或多种药学上可以接受的赋型剂，该赋型剂可以与该制剂中的其 它成分相容且对其接受者无害。本专利技术的药物制剂通过将治疗有效量的本专利技术 的柠檬酸粉防己碱与一种或多种药学上可以接受的赋型剂组合来制备。在制备 本专利技术的组合物过程中，所述活性成分可以与稀释剂混合、或被封闭在载体内， 该载体可以是胶囊、小袋、包装纸或其它容器。该载体可以用作稀释剂，可以 是用作运载体的固体、半固体或液体材料；或是药片、药丸、粉剂、锭剂、悬 浮液、乳剂、溶液、糖浆、软和硬的凝胶胶囊、栓剂、无菌的注射溶液和无菌 的包装粉剂。对于口服给药，所述活性成分可以与口服的、非毒性的药学上可以接受的 载体组合，该载体例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露 醇、山里糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等；任选地还可以与崩 解剂、结合剂、润滑剂组合，该崩解剂例如但不限于玉米、淀粉、甲基纤维 素、琼脂润土、黄原胶、褐藻酸等；结合剂例如但不限于凝胶、天然食糖、卩-乳糖、玉米甜料、天然和合成橡胶、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇、 石蜡等；润滑剂例如但不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粉防己碱有机酸盐，其特征在于具有以下结构通式：　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荣臻，古莹，张旭照，干小仙，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]