盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法技术

提供了以四种多晶型物形式的盐酸多奈哌齐、即盐酸１－苄基－４－［（５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮）－２－基］甲基－哌啶，该多晶型物在药物用途中对热和潮湿是稳定的。它们可用工业方法制备。它们是由Ｘ射线粉末衍射图案中的峰和在溴化钾中的红外吸收光谱中的吸收峰来规定的。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及盐酸多奈哌齐(Donepezil)、即盐酸1-苄基-4-甲基-哌啶的稳定的多晶型物及其工业制备方法，该盐酸盐公开在US-A 4,895,841或EP-A 296560的实施例4中，该多晶型物作为药物具有突出的功效。
技术介绍
盐酸多奈哌齐显示有乙酰胆碱酯酶抑制剂作用，用于治疗各种老年性痴呆，特别是用于预防、治疗和改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐通常为口服给药，在给药前为销售和贮藏可能要放置一段时间。由于所治疗疾病的性质，最多还要在患者家中存放大约一个月。在贮藏期间，该药物(大批化学药品)耐热和耐湿的稳定性是非常重要的。因此需要更加稳定的盐酸多奈哌齐药物。不过已知尚无盐酸多奈哌齐的多晶型物存在。还没有找到足够稳定的盐酸多奈哌齐药物。先有技术US-A 4,895,841在实施例4中公开了将盐酸多奈哌齐的粗产物混合物从乙醇/异丙醚中重结晶，可得到纯净的盐酸多奈哌齐。如果有盐酸多奈哌齐的长期更稳定的结晶形式，对销售和贮藏来说更有实际意义。专利技术概述考虑到上述问题，本专利技术人进行了广泛研究。结果发现，能够制得盐酸多奈哌齐的新型(I)至(IV)和(V)的多晶型物，且具有优异的稳定性，从而确立了本专利技术。本专利技术提供了五种形式或种类的新颖的盐酸多奈哌齐多晶型物及其工业上具有优异效果的制备方法。具体来说，本专利技术涉及由下列化学结构代表的五种盐酸多奈哌齐的多晶型物，该多晶型物是由粉末X射线衍射图案和溴化钾中的红外吸收光谱中出现的峰来规定的。 (X射线衍射图案的测量方法和条件)(1)测量方法按照下列条件，测量每100mg样品的X射线衍射图案。(2)测量条件靶 Cu滤片单色电压40KV电流20mA狭缝DS1，RS0.15，SS1扫描速度度/分范围5-30采样步长0.02度(红外吸收的测量方法和条件)按照日本药局方记载的一般方法测量溴化钾中的红外吸收光谱。(1)多晶型物(I)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为463，502，563，589，604，701，750，759，799，860，922，947，972，1012，1038，1104，1120，1128，1175，1192，1218，1250，1267，1316，1368，1410，1433，1440，1455，1472，1502，1591，1606，1644，1684，2412，2530，2559，2595，2620，2717，2840，2858，2924，3004，3074，3259，3373，3547，3589cm-1.(2)多晶型物(II)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为699，748，762，845，947，1009，1035，1067，1103，1118，1129，1174，1193，1206，1222，1247，1267，1317，1365，1422，1436，1456，1465，1502，1592，1607，1688，2412，2489，2627，2846，2868，2913，2928，3435cm-1.(3)多晶型物(III)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为559，641，648，702，749，765，786，807，851，872，927，949，966，975，982，1007，1034，1071，1080，1111，1119，1131，1177，1190，1205，1217，1230，1250，1265，1292，1313，1367，1389，1420，1438，1453，1461，1470，1500，1589，1605，1697，2407，2419，2461，2624，2641，2651，2667，2837，2848，2873，2924，2954，2961，2993，3007，3377，3433cm-1.(4)多晶型物(IV)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为401，431，459，467，490，506，518，561，586，606，631，651，709，758，766，857，944，1009，1041，1106，1119，1132，1213，1225，1265，1304，1318，1429，1458，1470，1500，1589，1605，1630，1647，1683，2562，2577，2608，2634，2689，2717，2836，2924，2949，2989，3007，3032，3061，3322，3376，3422cm-1.多晶型物(I)至(V)的附加分析数据如下。(1)多晶型物(I)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为562.7，603.2，700.4，749.6，798.1，859.2，896.0，921.3，946.3，971.8，1038.0，1119.3，1216.8，1266.0，1315.4，1367.7，1454.1，1501.5，1537.8，1555.9，1590.7，1643.7，1681.9，2350.9，2534.0，2922.1，3381.8，3585.2cm-1.(2)多晶型物(II)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为560.1，698.9，749.1，846.2，947.6，1036.1，1119.3，1222.7，1266.4，1318.7，1364.1，1458.3，1500.9，1522.3，1534.0，1542.6，1560.2，1570.3，1592.0，1637.0，1647.9，1654.4，1689.5，1718.3，1734.7，1751.7，1773.9，1793.8，1830.7，1846.0，1870.1，2345.1，2489.9，2927.9，3448.1cm-1.(3)多晶型物(III)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为558.3，641.1，702.4，748.5，765.0，786.1，807.3，850.8，872.0，926.8，974.9，1034.1，1071.5，1111.6，1190.1，1216.6，1265.4，1291.9，1312.9，1364.4，1420.2，1438.1，1458.8，1499.1，1522.2，1542.6，1560.1，1570.2，1589.1，1638.8，1647.8，1654.3，1697.3，1718.1，1734.5，1751.4，1773.7，1793.5，1845.8，2345.3，2461.6，2924.2，3447.9cm-1.(4)多晶型物(IV)粉末X射线衍射图案中的峰为 溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为561.5，709.0，766.2，786.3，804.9，857.0，944.3，979.3，1041.5，1118.7，1264.6，1318.7，1364.1，1458.1，1499.2，1542.5，1560.1，1588.1，1636.6，1647.8，1654.3，1684.3，1718.2，本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸多奈哌齐，即盐酸１－苄基－４－［（５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮）－２－基］甲基－哌啶，以选自由（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅴ）组成的组的多晶型物形式存在，每种多晶型物是由粉末Ｘ射线衍射图案中在如下所示衍射度下以如下Ｉ／Ｉ↓［０］表示的强度而得到的峰以及在溴化钾中的红外吸收光谱中如下所示以厘米倒数表示的吸收峰来规定的：（１）多晶型物（Ⅱ）粉末Ｘ射线衍射图案中的峰为：衍射角度强度（２θ，°）（Ｉ／Ｉ↓［０］）１０．１０７６１ ２．６４１４１５．７４８５１５．８２８６　１６．２０１００１６．４６８７１７．４０５０１７．５０４８１７．８８３１１８．３６２８１８．５ ８５１１８．６６４６１９．４８４２２０．１８８１２０．８０３６２２．２６４５２３．３８８６２３．５２５９２４．０６３４２４．３２ ５５２５．１４４４２５．４４５０２５．７２３９２５．９６３５２６．１４２５　２８．０６２５２８．２０３４２８．３８３４．溴化钾中的红外吸 收光谱波数（ｃｍ↑［－１］）为：５６０．１，６９８．９，７４９．１，８４６．２，９４７．６，１０３６．１，１１１９．３，１２２２．７，１２６６．４，１３１８．７，１３６４．１，１４５８．３，１５００．９，１５２２．３，１５３４．０， １５４２．６，１５６０．２，１５７０．３，１５９２．０，１６３７．０，１６４７．９，１６５４．４，１６８９．５，１７１８．３，１７３４．７，１７５１．７，１７７３．９，１７９３．８，１８３０．７，１８４６．０，１８７０．１，２３４５．１，２４８９．９，２９２７．９，３４４８．１ｃｍ↑［－１］。（２）多晶型物（Ⅳ）粉末Ｘ射线衍射图案中的峰为：衍射角度强度（２θ，°）（Ｉ／Ｉ↓［０］）９．６４１１１０．９２１１　 　１２．４６６３１２．７２１７１３．８６２７１４．４２１２１７．３６１００１８．５４３９１９．９０３７２１．１８３５２１．７４...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：今井昭生，渡边英明，梶间隆，石滨泰，大昭代，田中智英，奈良部幸夫，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]