一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀技术

本发明专利技术提供了一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将所述纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行叔胺化反应，得到达泊西汀。与现有技术相比，本发明专利技术提供的制备方法叔胺化反应只需一步即可完成，减少了反应步骤。根据实验结果可知，本发明专利技术提供的制备方法得到的产品为目标产物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物有机合成
，尤其涉及一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀。
技术介绍
达伯西汀(Dapoxetine)，化学名为(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺，CAS：119356-77-3。结构式为：达伯西汀由美国礼来制药公司(EliLilly)研制，2009年首先在瑞典和芬兰上市，商品名为Priligy，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著，具有广阔的市场前景。临床上使用其盐酸盐，该药半衰期短，不良反应小，效果显著，是世界上第一座被批准治疗PE的口服处方药。现有技术中公开了较多制备达伯西汀的方法，如申请号为CN201210265205.3的中国专利公开了一种合成路线：该路线先将苯环片段氨基单Boc化，再和萘酚缩合，进一步在酸性条件下与甲醛甲基化。该方案虽然具有一定的优点，但是反应需要分两步进行，不能满足工业化生产需求。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀。与现有技术相比，本专利技术提供的制备方法叔胺化反应只需一步即可完成。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将所述纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行叔胺化反应，得到达泊西汀。优选的，所述成盐反应的过程具体为：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于有机非质子溶剂中，得到(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液；将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液与酸进行成盐反应；所述酸中H+的物质的量大于等于所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的物质的量。优选的，所述有机非质子溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、石油醚和乙醚中的一种或几种；所述酸为盐酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和樟脑磺酸中的一种或几种。优选的，所述成盐反应的温度为15～25℃；所述成盐反应的时间为1.5～2.5小时。优选的，所述游离具体为：将所述成盐反应的产物溶于碱液中，所述碱液的pH值≥8。优选的，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种。优选的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、氢化钠、硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或几种。优选的，所述叔胺化反应的温度为15～90℃；所述叔胺化反应的时间为2～24小时。本专利技术还提供了一种盐酸达泊西汀，由上述制备方法得到的达泊西汀与乙醇-盐酸的混合液在pH值为1～2的条件下生成。优选的，所述乙醇-盐酸的混合液中乙醇的体积分数为18～22％。本专利技术提供了一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将所述纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行叔胺化反应，得到达泊西汀。与现有技术相比，本专利技术提供的制备方法叔胺化反应只需一步即可完成，减少了反应步骤。根据实验结果可知，本专利技术提供的制备方法得到的产品为目标产物。附图说明图1为本专利技术实施例1使用的(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺粗品的HPLC谱图；图2为本专利技术实施例1得到的纯(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的HPLC谱图；图3为本专利技术实施例1得到的盐酸达泊西汀粗品的HPLC谱图；图4为本专利技术实施例1得到的盐酸达泊西汀精制品的HPLC谱图；图5为本专利技术实施例1得到的盐酸达泊西汀精制品的1HNMR谱图；图6为本专利技术实施例1得到的盐酸达泊西汀精制品的13HNMR谱图。具体实施方式本专利技术提供了一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将所述纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行叔胺化反应，得到达泊西汀。本专利技术将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺。本专利技术对所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺即可，具体的可以为(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的市售产品。在本专利技术中，所述成盐反应优选为：将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于有机非质子溶剂中，得到(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液；将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液与酸进行成盐反应。在本专利技术中，所述有机非质子溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、石油醚和乙醚中的一种或几种；所述酸优选为盐酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和樟脑磺酸中的一种或几种。本发明将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于有机非质子溶剂中，得到(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液，所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液的摩尔浓度优选为0.7～1.25mol/L，更优选为0.8～1.1mol/L。得到(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液后，本专利技术将所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液与酸进行成盐反应，优选将酸加入到所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液中进行反应。在本专利技术中，所述酸中H+的物质的量大于等于所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的物质的量，更优选的所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与酸中H+的物质的量比为1∶(1.1～1.5)。在本专利技术中，所述成盐反应的温度优选为15～25℃，更优选为17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：将(S)‑(+)‑1‑苯基‑3‑(萘基‑1‑氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化(S)‑(+)‑1‑苯基‑3‑(萘基‑1‑氧基)丙胺；将所述纯化(S)‑(+)‑1‑苯基‑3‑(萘基‑1‑氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行叔胺化反应，得到达泊西汀。

【技术特征摘要】
1.一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：
将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺经成盐反应后游离，得到纯化
(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；
将所述纯化(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与碱、甲醛在溶剂中进行
叔胺化反应，得到达泊西汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的过程具
体为：
将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于有机非质子溶剂中，得到
(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液；
将(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶液与酸进行成盐反应；
所述酸中H+的物质的量大于等于所述(S)-(+)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺
的物质的量。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机非质子溶剂为
乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、石油醚和乙醚中的一
种或几种；
所述酸为盐酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和樟脑...

【专利技术属性】
技术研发人员：何秋，俞波，田宗勇，华庆松，褚青松，秦雄剑，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32