本发明专利技术提供一种5‑溴‑4‑氯‑3‑吲哚基‑α‑D‑N‑乙酰基神经氨酸钠盐的合成工艺，与现有技术工艺中用到大量的易燃易爆化合物，用高锰酸钾氧化甲基成酸，高锰酸钾是易爆化合物；用到三光气容易发生危险；用到氢化钠，该化合物遇水燃烧并发生爆炸，对操作的要求非常高。现有技术工艺路线中产生大量的废酸对环境影响较大，工艺中用到贵重金属银和钯导致反应成本高并且产品会有重金属残留对产品质量产生很大的影响。本发明专利技术提供了操作简单、安全性高、副反应少、转化率高、收率高、环境污染小、生产成本低、适合于工业化生产的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种硼酸盐化合物合成领域，尤其是一种5-溴-4-氯-3-吲哚基-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐的合成工艺。
技术介绍
根据OrganicLetters，15(14)，3766-3769；2013所提供的路线在上述工艺路线中存在三个致命的缺点：一、改工艺路线中用到大量的易燃易爆化合物1)合成化合物12时用高锰酸钾氧化甲基成酸，高锰酸钾是易爆化合物；2)合成化合物14时要用到三光气容易发生危险；3)合成化合物16，17都要用到氢化钠，该化合物遇水燃烧并发生爆炸，对操作的要求非常高。二、工艺路线中产生大量的废酸对环境影响较大。三、工艺中用到贵重金属银和钯导致反应成本高并且产品会有重金属残留对产品质量产生很大的影响。因此，寻找操作简单、安全性高、副反应少、转化率高、收率高、环境污染小、生产成本低、适合于工业化生产化合物9的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的合成路线是:一种5-溴-4-氯-3-吲哚基-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐的合成工艺，包括以下步骤：(1)将2-氨基-6-氯苯甲酸加入到溴代丁二酰亚胺溶中，反应得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸；(2)将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，反应得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯；(3)将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯加入到加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，反应得到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯；(4)将乙醇钠加入到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯中，反应得到5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯；(5)将5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯加入到化合物6，反应得到化合物7；(6)将甲醇钠加入到化合物7，反应得到化合物8；(7)将将化合物8溶在氢氧化钠水溶液中，并且将反应液冷却用盐酸调节PH，然后在过反相柱得到化合物9。将2-氨基-6-氯苯甲酸溶在DMF中，并冷却到0度，分批加入溴代丁二酰亚胺保持温度在10度以下，然后在20度搅拌16小时，将反应液倒入冰水中，将析出的固体过滤并在45度下真空干燥得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸。将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸溶在无水乙醇中，加入浓硫酸，然后加热到回流保持16小时，冷却到0度并用碳酸氢钠调节PH值到中性；浓缩反应液至干加入二氯甲烷然后水洗，分液并用无水硫酸钠干燥；有机相浓缩至干，用EA/PE＝1/5打浆得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯。将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯溶在无水四氢呋喃中，加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，然后加热到回流保持16小时，冷却到10度加水并用乙酸乙酯萃取，分液并用无水硫酸钠干燥；有机相浓缩至干，用异丙醚打浆得到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯。将3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯溶在无水四氢呋喃中并冷却到0度，加入乙醇钠，然后室温搅拌3小时，将反应液浓缩干冷却加水并用盐酸调节PH到3，将析出的固体过滤并在45度下真空干燥得到5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯。将5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯，TBAHS，化合物6溶在无水中二氯甲烷并冷却到10度，加入碳酸钾水溶液然后室温搅拌3小时，分液并用无水硫酸钠干燥；有机相浓缩至干过柱得到化合物7。将化合物7溶在无水甲醇中并冷却到10度，加入甲醇钠，然后室温搅拌3小时，然后浓缩至干得到化合物8不需要纯化直接做下一步反应。将化合物8溶在氢氧化钠水溶液中并加热到45度保持16小时，将反应液冷却用盐酸调节PH到8，然后在过反相柱得到化合物9。本专利技术的合成路线和OrganicLetters，15(14)，3766-3769；2013相比有如下几个优点：一、本专利技术的合成路线是7步反应和文献合成路线是12步反应，减少5步反应不仅仅时生产周期减少30％，总的收率也提高20％。二、本路线没有用到易燃易爆有毒试剂，反应安全可控，易于生产。三、生产中没有废酸产生对环境影响少。附图说明图15-溴-4-氯-3-吲哚基-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐化学结构式。具体实施方式下面结合合成工艺和实施例对本专利技术作进一步的说明。实施例1将2-氨基-6-氯苯甲酸(17.1g，0.1mol)溶在100mlDMF中，并冷却到0度，分四批加入溴代丁二酰亚胺(21.4g，0.12mol)保持温度在10度以下，然后在20度搅拌16小时，将反应液倒入400mL冰水中，将析出的固体过滤并在45度下真空干燥得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸(20.5g，82％)。实施例2将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸(20.0g，0.08mol)溶在200ml无水乙醇中，加入浓硫酸(5ml)然后加热到回流保持16小时，冷却到0度并用碳酸氢钠调节PH值到中性。浓缩反应液至干加入100ml二氯甲烷然后水洗，分液并用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干，用EA/PE＝1/5打浆得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯(20.0g，90％)。实施例3将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯(19.5g，0.07mol)溶在100ml无水四氢呋喃中，加入碳酸钾(19g，0.14mol)和溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)然后加热到回流保持16小时，冷却到10度加水并用乙酸乙酯萃取，分液并用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干，用异丙醚打浆得到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯(21.5g，84％)。实施例4将3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯(21.8g，0.06mol)溶在100ml无水四氢呋喃中并冷却到0度，加入乙醇钠(8.2g，0.12mol)然后室温搅拌3小时，将反应液浓缩干冷却加水并用1N盐酸调节PH到3，将析出的固体过滤并在45度下真空干燥得到5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯(15.5g，81％)。实施例5将5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯(3.2g，10mmol)，TBAHS(3.4g，10mmol)，化合物6(5.1g，10mmol)溶在30ml无水中二氯甲烷并冷却到10度，加入30ml1N碳酸钾水溶液然后室温搅拌3小时，分液并用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干过柱得到化合物7(3.7g，46.7％)。实施例6将化合物7(1.6g，2mmol)溶在10ml无水甲醇中并冷却到10度，加入甲醇钠(88mg，2mmol)然后室温搅拌3小时，然后浓缩至干得到化合物8不需要纯化直接做下一步反应。实施例7将化合物8(1.2g，2mmol)溶在30ml1N氢氧化钠水溶液中并加热到45度保持16小时，将反应液冷却用1N盐酸调节PH到8，然后在过反相柱得到化合物9(500mg，46.5％纯度98％)。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，是结合具体的优选实施方式对本专利技术所作的进一步详细说明，不能认定本专利技术的具体实施只局限于这些说明。凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种5‑溴‑4‑氯‑3‑吲哚基‑α‑D‑N‑乙酰基神经氨酸钠盐的合成工艺，包括以下步骤：(1)将2‑氨基‑6‑氯苯甲酸加入到溴代丁二酰亚胺溶中，反应得到2‑氨基‑5溴‑6氯苯甲酸；(2)将2‑氨基‑5溴‑6氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，反应得到2‑氨基‑5溴‑6氯苯甲酸乙酯；(3)将2‑氨基‑5溴‑6氯苯甲酸乙酯加入到加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，反应得到3‑溴‑2氯‑6‑(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯；(4)将乙醇钠加入到3‑溴‑2氯‑6‑(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯中，反应得到5溴‑4‑氯‑3‑羟基‑吲哚‑2‑甲酸乙酯；(5)将5溴‑4‑氯‑3‑羟基‑吲哚‑2‑甲酸乙酯加入到化合物6反应得到化合物7(6)将甲醇钠加入到化合物7反应得到化合物8(7)将将化合物8溶在氢氧化钠水溶液中，并且将反应液冷却用盐酸调节PH，然后在过反相柱得到化合物9
【技术特征摘要】
1.一种5-溴-4-氯-3-吲哚基-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐的合成工艺，包括以下步骤：(1)将2-氨基-6-氯苯甲酸加入到溴代丁二酰亚胺溶中，反应得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸；(2)将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，反应得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯；(3)将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯加入到加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，反应得到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯；(4)将乙醇钠加入到3-溴-2氯-6-(氨乙酸乙酯)苯甲酸乙酯中，反应得到5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯；(5)将5溴-4-氯-3-羟基-吲哚-2-甲酸乙酯加入到化合物6反应得到化合物7(6)将甲醇钠加入到化合物7反应得到化合物8(7)将将化合物8溶在氢氧化钠水溶液中，并且将反应液冷却用盐酸调节PH，然后在过反相柱得到化合物92.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)将2-氨基-6-氯苯甲酸溶在DMF中，并冷却到0度，分批加入溴代丁二酰亚胺保持温度在10度以下，然后在20度搅拌16小时，将反应液倒入冰水中，将析出的固体过滤并在45度下真空干燥得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸。3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)将2-氨基-5溴-6氯苯甲酸溶在无水乙醇中，加入浓硫酸，然后加热到回流保持16小时，冷却到0度并用碳酸氢钠调节PH值到中性；浓缩反应液至干加入二氯甲烷然后水洗，分液并用无水硫酸钠干燥；有机相浓缩至干，用EA/PE＝1/5打浆得到2-氨基-5溴-6氯苯甲酸乙酯。4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏宏文，刘志文，梁伟业，夏宣喜，
申请(专利权)人：广东优尼德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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