The invention relates to a tree like polymer, by the formula X (B2 [Y2]s D1) 2 B1 Z, X (D2) or 4 (D3) 8 (B3 [Y3]r D2) 4 or higher analogues, Y connection, Z as the center part B said; each two amino alkyl carboxylic acids; each D is hydrophobic amino acid or cationic or hydrophobic amino acids consisting of amino acid or cationic peptide two or three peptides, the dendritic polymer used as medicine.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】描述革兰氏阴性铜绿假单胞菌(Pseudomonas.aeruginosa)是广泛分布在环境中的普通机会致病菌。铜绿假单胞菌通常与尿路感染、呼吸系统感染、血流感染以及严重烧伤患者和囊性纤维化患者的感染相关。在大面积烧伤患者中,铜绿假单胞菌甚至可以导致全身性感染。铜绿假单胞菌是医院获得性感染中死亡率的主要原因之一。这是由于对抗生素的高水平的获得性抗性和形成使对抗生素易感性降低的生物膜。因此,存在开发靶向革兰氏阴性菌(特别是铜绿假单胞菌)的新治疗剂的需求。抗微生物肽(AMP)作为抵抗竞争性病原微生物的防御机制以所有生命形式生产。线性AMP是最大的群体,而单环和多环AMP可以在自然界中发现。所有AMP的共同特征是具有碱性氨基酸Lys或Arg的6-50个残基以及显著比例(至少30%)的疏水性残基。因此,AMP优选与带负电的细菌在两性离子哺乳动物膜上相互作用,并且疏水残基促进扩散入膜的疏水部分。甚至AMP具有诱导抗性的潜力,虽然该过程比传统抗生素慢很多。多数线性AMP具有抗病原性细菌、真菌、病毒、寄生虫以及甚至癌细胞的广谱活性,这使其成为作为新抗生素的优秀来源。潜在毒性、被蛋白酶快速降解、对pH变化敏感以及高生产成本是线性AMP的主要缺点。另一类由多聚体抗微生物肽/树状聚体抗微生物肽组成。这些肽树状聚体被定义为具有连接至模板或核心基体的数个拷贝的肽单体的分支聚合物。在过去的30年中,开发了许多类型的那些多价肽树状聚体。主要在核心进行修饰,而连接的肽保持有效的天然存在的肽或其类似物。在20世纪80年代,引入了多抗原肽(MAPs)作为免疫原,该免疫原具有由作为分支单元并且提 ...
【技术保护点】
一种肽树状聚体,其通过如下通式描述:X‑(B2‑[Y2]s‑D1)2‑B1‑Z,其中‑X是‑(D2)4、‑(D3)8‑(B3‑[Y3]r‑D2)4、‑(D4)16‑(B4‑[Y4]q‑D3)8‑(B3‑[Y3]r‑D2)4、‑(D5)32‑(B5‑[Y5]p‑D4)16‑(B4‑[Y4]q‑D3)8‑(B3‑[Y3]r‑D2)4或‑(D6)64‑(B6‑[Y6]o‑D5)32‑(B5‑[Y5]p‑D4)16‑(B4‑[Y4]q‑D3)8‑(B3‑[Y3]r‑D2)4,并且其中‑独立于任意其他Y的每个Y(Y2、Y3、Y4、Y5和Y6)是连接部分二肽H‑Cys或CH‑Cys或三肽H‑Cys或CH‑Cys,该连接部分通过下式例示的硫醚部分连接至D中C‑末端相邻的氨基酸的N‑末端:‑o、p、q、r和s为0或1;‑Z是中心部分;‑独立于任意其他B的每个B(B1、B2、B3、B4、B5和B6)表示由通式:CnH2n‑1(NH)2CO‑描述的二氨基烷基羧酸部分,其中n为2至10的数,更具体地n为2、3、4或5‑独立于任意其他D的每个D(D1、D2、D3、D4、D5和D6)是i.二肽CH、HC、CC或 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.28 EP 14162252.21.一种肽树状聚体,其通过如下通式描述:X-(B2-[Y2]s-D1)2-B1-Z,其中-X是-(D2)4、-(D3)8-(B3-[Y3]r-D2)4、-(D4)16-(B4-[Y4]q-D3)8-(B3-[Y3]r-D2)4、-(D5)32-(B5-[Y5]p-D4)16-(B4-[Y4]q-D3)8-(B3-[Y3]r-D2)4或-(D6)64-(B6-[Y6]o-D5)32-(B5-[Y5]p-D4)16-(B4-[Y4]q-D3)8-(B3-[Y3]r-D2)4,并且其中-独立于任意其他Y的每个Y(Y2、Y3、Y4、Y5和Y6)是连接部分二肽H-Cys或CH-Cys或三肽H-Cys或CH-Cys,该连接部分通过下式例示的硫醚部分连接至D中C-末端相邻的氨基酸的N-末端:-o、p、q、r和s为0或1;-Z是中心部分;-独立于任意其他B的每个B(B1、B2、B3、B4、B5和B6)表示由通式:CnH2n-1(NH)2CO-描述的二氨基烷基羧酸部分,其中n为2至10的数,更具体地n为2、3、4或5-独立于任意其他D的每个D(D1、D2、D3、D4、D5和D6)是i.二肽CH、HC、CC或HH,或者ii.三肽HCH、HHC、CHH、CCH、CHC、HCC、HHH或CCC,其中-H是包含疏水侧链的任意氨基酸,以及-C是包含阳离子侧链的任意氨基酸,其用作药物。2.根据权利要求1所述的用作药物的肽树状聚体,其中a.B1、B2、B3、B4、B5和B6独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、(L)-2,3-二氨基丙酸和(L)-2,3-二氨基丁酸;b.H选自亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、酪氨酸或色氨酸;和/或c.C选自赖氨酸、精氨酸或(L)-2,3-二氨基丁酸。3.根据前述权利要求中任一项所述的用作药物的肽树状聚体,其特征在于,Z通过Z上的氨基官能团与B1上的羧酸碳之间的酰胺键连接至B,并且D1、D2、D3、D4、D5和D6中的每一个通过B1、B2、B3、B4、B5和B6上的氨基氮与D1、D2、D3、D4、D5和D6的羧酸碳之间的酰胺键连接至其各自的结合配偶体B1、B2、B3、B4、B5和B6。4.根据前述权利要求中任一项所述的用作药物的肽树状聚体,其中,Z是二肽CH或三肽HCH,或者Z选自Lys-Leu、Arg-Leu、Dab-Trp、Lys-Leu-Lys、Lys或Leu;并且每个D选自Lys-Leu、Arg-Leu和Dab-Trp。5.一种肽树状聚体,其特征在于下式中的任一个:a.(KL)4-(K-KL)2-K-KLb.(KL)4-(B-KL)2-B-KLc.(RL)4-(B-RL)2-B-RLd.(KKL)4-(K-KL)2K-KLe.(DabW)4-(K-DabW)2-K-DabWf.(DabL)4-(K-DabL)2-K-DabLg.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLh.(RL)8-(K-RL)4(K-RL)2-K-RLi.(LK)8-(K-LK)4-(K-LK)2-K-LKj.(KY)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLk.(LA)8-(K-LK)4-(K-LA)2-K-KLl.(KW)8-(K-KW)4-(K-KW)2-K-KWm.(KF)8-(K-KF)4-(K-KF)2-K-KFn.(KL)8-(B-KL)4-(B-KL)2-B-KLo.(RL)8-(B-RL)4-(B-RL)2-B-RLp.(LL)8-(K-KK)4-(K-LL)2-K-KKq.(DabL)8-(K-DabL)4-(K-DabL)2-K-DabLr.(DabL)8-(K-DabW)4-(K-DabL)2-K-DabWs.(DabL)8-(K-DabL)4-(K-DabW)2-K-DabWt.(DabL)8-(K-DabW)4-(K-DabW)2-K-DabLu.(DabL)8-(K-DabW)4-(K-DabW)2-K-DabAv.(DabL)8-(K-DabW)4-(K-DabA)2-K-DabWw.(DabL)8-(K-DabA)4-(K-DabW)2-K-DabWx.(KL)8-(K-KLCKL)4-(K-KL)2-K-KLy.(KL)16-(K-KL)8-(K-KLCKL)4-(K-KL)2-K-KLz.(KL)16-(K-KLCKL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLaa.(RL)8-(K-RLCRL)4-(K-RL)2-K-RLbb.(KKL)4-(K-KKL)2-K-KKLcc.(KLL)4-(K-KLL)2-K-KLLdd.(LKL)4-(K-LKL)2-K-LKLee.(KLL)8-(K-KLL)4-(K-KLL)2-K-KLLff.(LKL)8-(K-LKL)4-(K-LKL)2-K-LKLgg.(KL)8-(K-KL)4-(K-LKL)2-K-KKLhh.(KL)8-(K-KL)4-(K-LKL)2-K-KLLii.(KL)8-(K-KL)4-(K-LKL)2-K-KLKjj.(KL)8-(K-KL)4-(K-LKL)2-K-LKLkk.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)4CH3ll.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)6CH3mm.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)8CH3nn.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)10CH3oo.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)4CH3pp.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)6CH3qq.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)8CH3rr.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)10CH3ss.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)14CH3tt.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)16CH3uu.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)22CH3vv.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)16CH3ww.(CH3(CH2)4CO-KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-KLxx.(CH3(CH2)4CO-KL)4-(K-KL)2-K-KLyy.(KK)8-(K-KK)4-(K-LL)2-K-LLzz.(KK)8-(K-LL)4-(K-KK)2-K-LLaaa.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)14CH3bbb.(KL)4-(K-KL)2-K-KLK-(CO(CH2)22CH3ccc.(KK)8-(K-LL)4-(K-LL)2-K-GSCddd.(KK)8-(K-KK)4-(K-LL)2-K-GSCeee.(KK)8-(K-KK)4-(K-KK)2-K-GSCfff.(KL)8-(K-LL)4-(K-LL)2-K-GSCggg.(KL)8-(K-KL)4-(K-LL)2-K-GSChhh.(KL)8-(K-KL)4-(K-KL)2-K-GSCiii.(KA)8-(K-KA)4-(K-KA)2-K-GSCjjj.(KH)8-(K-KH)4-(K-KH)2-K-GSCkkk.(RL)8-(K-LL)4-(K-LL)2-K-GSClll.(RL)8-(K-RL)4-(K-LL)2-K-GSCmmm.(RL)8-(K-RL)4-(K-RL)2-K-GSCnnn.(OrnL)4-(K-DabF)2-K-KLooo.(OrnF)4-(K-DabL)2-K-KLppp.(RF)4-(K-DabL)2-K-KLqqq.(OrnF)4-(K-DabL)2-K-KLK-(CO(CH2)8CH3rrr.(OrnL)4-(K-DabF)2-K-KLK-(CO(CH2)8CH3sss.(RF)4-(K-DabL)2-K-KLK-(CO(CH2)8CH3其用作药物。6.根据前述权利要求中任一项所述的用作药物的肽树状聚体,其中所述树状聚体的Z和/或N-末端D偶联至烷基羧酸部分,具体为通过通式CH3(CH2)nCO-描述的烷基羧酸部分,更具体地其中n为4至22的数,甚至更具体地n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、14或16。7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽树状聚体,其用于预防或治疗细菌感染,具体地用于预防或治疗革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌感染,更具体地用于预防或治疗铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌或大肠杆菌,金黄色葡萄球菌或者具体地耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA菌株)感染。8.一种肽树状聚体,其通过如下通式描述:X-(B2-[Y2]s-D1)2-B1-Z,其中-X是-(D2)4、-(D3)8-(B3-[Y3]r-D2)4、-(...
【专利技术属性】
技术研发人员:塔米斯·达布尔,让路易·雷蒙,米夏埃拉·施塔赫,
申请(专利权)人:伯尔尼大学,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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