聚噁唑啉POZ化合物、合成其的方法、以及靶分子‑POZ偶联物技术

本发明专利技术涉及聚噁唑啉POZ化合物、合成其的方法、以及靶分子‑POZ偶联物。本发明专利技术公开了一种合成末端活化的聚噁唑啉POZ化合物的方法，所述末端活化的聚噁唑啉POZ化合物具有基本结构R1‑[N(COR7)CH2CH2]n‑S‑Qq‑X，所述方法包括步骤：(a)引发POZ聚合以形成在末端上具有带正电荷的阳离子的POZ聚合物；以及(b)用结构为R25S‑Dd‑X的硫醇盐终止所述POZ聚合物。本发明专利技术还公开了利用该方法制备的聚噁唑啉POZ化合物，另外还公开了通式为A‑B‑TM的水解稳定的靶分子‑POZ偶联物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年2月28日、申请号为“200880013983.5”、专利技术名称为“活化的聚噁唑啉及包含该聚噁唑啉的组合物”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2007年2月28日提交的美国临时申请60/892,212的权益。
本公开涉及聚噁唑啉衍生物、这类聚噁唑啉衍生物的制备中可用的合成方法和中间体、以及用这类聚噁唑啉衍生物产生的水解稳定的靶分子-聚噁唑啉偶联物。
技术介绍
在现代药物科学中，聚合物修饰疗法已被证实具有高实用性。特别地，与聚乙二醇类(PEGs)偶联的蛋白质现已构成治疗一系列疾病的诸多很重要的疗法。由于聚合物修饰疗法的成功，故扩展具有这类应用的聚合物的范围、尤其是提供具有聚乙二醇所不具有的性质的聚合物是人们所感兴趣的。
技术实现思路
本专利技术提出了一种合成末端活化的聚噁唑啉POZ化合物的方法，所述末端活化的聚噁唑啉POZ化合物具有基本结构R1-[N(COR7)CH2CH2]n-S-Qq-X，所述方法包括步骤：(a)引发POZ聚合以形成在末端上具有带正电荷的阳离子的POZ聚合物；以及(b)用结构为R25S-Dd-X的硫醇盐终止所述POZ聚合物，其中，X为活性官能团或能转化为活性官能团的基团；R25为金属；D为连接基团；d和q为1；Q为连接基团；POZ的各重复单元的R7独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；R1是氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；以及n为从3至1000的整数；其中，所述活性官能团能与靶分子形成水解稳定的连接以形成靶分子-POZ偶联物。根据本专利技术的一个实施方式，X选自由醛、活性碳酸盐(-O-CO-Z)、马来酰亚胺、磺酸酯(OSO2-R23)、酰肼、环氧化物、碘乙酰胺、炔、叠氮化物、异氰酸盐、氰酸盐、异硫氰酸盐、硫氰酸盐、腈、羰基二咪唑衍生物、乙烯基砜、羧酰卤、活性酯(-CO-Z)和羧酸组成的集合，其中任何前述基团都可以是取代的或未取代的，Z为活化基团，以及R23为未取代的或取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基或芳基。根据本专利技术的一个实施方式，R7含1-12个碳原子。根据本专利技术的一个实施方式，R7为甲基、乙基或正丙基。根据本专利技术的一个实施方式，连接基团Q是未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环基或芳基、-(CH2)m-CONH-(CH2)m-、-NH-(CH2)m-NHCO-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CO-C6H4-、或-CO-R8、-(R15)m-或-(CR3R4)m-，其中m独立地为从1至10的整数，R3、R4、R11和R15各自独立地选自氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基，R8为-C6H10-CH2-。根据本专利技术的一个实施方式，所述末端活化的聚噁唑啉化合物具有如下结构：(a)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(b)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-CO2H(c)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n S-CH2CH2-NH2(d)CH3-[N(COCH2CH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(e)H-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(f)(g)或者其中n是从3到1000的整数。根据本专利技术的一个实施方式，R25是Li、Na或者K。根据本专利技术的一个实施方式，所述连接基团D是未取代的或取代的烷基、烯基、杂环基或芳基，包括但不限于未取代的或取代的烷基、烯基、杂环基、芳基、-(CH2)b-CONH-(CH2)b-、-NH-(CH2)b-NHCO-(CH2)b-、-CO-(CH2)b-、-CO-C6H4-、或-CO-R26、或-(CR27R28)b，其中，R27和R28各自独立地选自氢或未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基集合，以及R26为-C6H10-CH2-。根据本专利技术的一个实施方式，所述活性官能团与靶分子形成水解稳定的连接。本专利技术还公开了根据本专利技术的上述方法所制备的聚噁唑啉POZ化合物。本专利技术还提出了一种末端活化的聚噁唑啉POZ化合物，具有基本结构R1-[N(COR7)CH2CH2]n-S-Qq-X，其中，所述末端活化的聚噁唑啉POZ化合物中的所有连接是水解稳定的，X为能与靶分子形成水解稳定的连接以形成靶分子-POZ偶联物的活性官能团，其中，该水解稳定的连接不是酯键或者二硫键，所述活性官能团选自由醛、活性碳酸盐(-O-CO-Z)、马来酰亚胺、磺酸酯(OSO2-R23)、酰肼、环氧化物、碘乙酰胺、炔、叠氮化物、异氰酸盐、氰酸盐、异硫氰酸盐、硫氰酸盐、腈、羰基二咪唑衍生物、乙烯基砜、羧酰卤、活性酯(-CO-Z)和羧酸组成的集合，其中任何前述官能团都可以是取代的或未取代的，Z为活化基团，以及R23为未取代的或取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基或芳基；Q为连接基团；POZ的各重复单元的R7独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；R1是氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；n为从3至1000的整数；以及q为1。根据本专利技术的一个实施方式，所述活性官能团被保护。根据本专利技术的一个实施方式，R7含1-12个碳原子。根据本专利技术的一个实施方式，R7为甲基、乙基或正丙基。根据本专利技术的一个实施方式，连接基团Q是未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环基或芳基、-(CH2)m-CONH-(CH2)m-、-NH-(CH2)m-NHCO-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CO-C6H4-、或-CO-R8、-(R15)m-或-(CR3R4)m-，其中m独立地为从1至10的整数，R3、R4、R11和R15各自独立地选自氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基，R8为-C6H10-CH2-。根据本专利技术的一个实施方式，所述末端活化的聚噁唑啉化合物具有如下结构：(a)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(b)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-CO2H(c)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n S-CH2CH2-NH2(d)CH3-[N(COCH2CH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(e)H-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(f)(g)或者其中n是从3到1000的整数。本专利技术还提出了一种通式为A-B-TM的水解稳定的靶分子-POZ偶联物，其中，A为上文所述的本专利技术的POZ化合物减去所述POZ化合物上的活性官能团与靶分子上的结合对象的反应过程中消除的任何离去基团；TM为靶分子，所述靶分子含所述结合对象，并且所述靶分子选自药物、低聚核苷酸、多肽、抗体、抗体片段和蛋白质；以及B为所述活性官能团与所述结合对象间形成的水解稳定的连接，该水解稳定的连接不是酯键或者二硫键。根据本专利技术的一个实施方式，所述活性官能团为三氟乙基磺酸酯，所述结合对象为SH，以及B为硫醚连接。根据本专利技术的一个实施方式，所述活性官能团为马来酰亚胺，所述结合对象为SH，以及B为硫醚连接。根据本专利技术的一个实施方式，所述活性官能团为活性碳酸盐，所述结合对象为NH2，以及B为氨酯连接。根据本专利技术的一个实施方式，其中，所述活性官能团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成末端活化的聚噁唑啉POZ化合物的方法，所述末端活化的聚噁唑啉POZ化合物具有基本结构R1‑[N(COR7)CH2CH2]n‑S‑Qq‑X，所述方法包括步骤：(a)引发POZ聚合以形成在末端上具有带正电荷的阳离子的POZ聚合物；以及(b)用结构为R25S‑Dd‑X的硫醇盐终止所述POZ聚合物，其中，X为活性官能团或能转化为活性官能团的基团；R25为金属；D为连接基团；d和q为1；Q为连接基团；POZ的各重复单元的R7独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；R1是氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；以及n为从3至1000的整数；其中，所述活性官能团能与靶分子形成水解稳定的连接以形成靶分子‑POZ偶联物。

【技术特征摘要】
2007.02.28 US 60/892,2121.一种合成末端活化的聚噁唑啉POZ化合物的方法，所述末端活化的聚噁唑啉POZ化合物具有基本结构R1-[N(COR7)CH2CH2]n-S-Qq-X，所述方法包括步骤：(a)引发POZ聚合以形成在末端上具有带正电荷的阳离子的POZ聚合物；以及(b)用结构为R25S-Dd-X的硫醇盐终止所述POZ聚合物，其中，X为活性官能团或能转化为活性官能团的基团；R25为金属；D为连接基团；d和q为1；Q为连接基团；POZ的各重复单元的R7独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；R1是氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基；以及n为从3至1000的整数；其中，所述活性官能团能与靶分子形成水解稳定的连接以形成靶分子-POZ偶联物。2.如权利要求1所述的方法，其中，X选自由醛、活性碳酸盐(-O-CO-Z)、马来酰亚胺、磺酸酯(OSO2-R23)、酰肼、环氧化物、碘乙酰胺、炔、叠氮化物、异氰酸盐、氰酸盐、异硫氰酸盐、硫氰酸盐、腈、羰基二咪唑衍生物、乙烯基砜、羧酰卤、活性酯(-CO-Z)和羧酸组成的集合，其中任何前述基团都可以是取代的或未取代的，Z为活化基团，以及R23为未取代的或取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基或芳基。3.如权利要求1所述的方法，其中，R7含1-12个碳原子。4.如权利要求1所述的方法，其中，R7为甲基、乙基或正丙基。5.如权利要求1所述的方法，其中，连接基团Q是未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环基或芳基、-(CH2)m-CONH-(CH2)m-、-NH-(CH2)m-NHCO-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CO-C6H4-、或-CO-R8、-(R15)m-或-(CR3R4)m-，其中m独立地为从1至10的整数，R3、R4、R11和R15各自独立地选自氢、或者未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基，R8为-C6H10-CH2-。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述末端活化的聚噁唑啉化合物具有如下结构：(a)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(b)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-CO2H(c)CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]nS-CH2CH2-NH2(d)CH3-[N(COCH2CH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(e)H-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H(f)或者(g)其中n是从3到1000的整数。7.如权利要求1所述的方法，其中，R25是Li、Na或者K。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述连接基团D是未取代的或取代的烷基、烯基、杂环基或芳基，包括但不限于未取代的或取代的烷基、烯基、杂环基、芳基、-(CH2)b-CONH-(CH2)b-、-NH-(CH2)b-NHCO-(CH2)b-、-CO-(CH2)b-、-CO-C6H4-、或-CO-R26、或-(CR27R28)b，其中，R27和R28各自独立地选自氢或未取代的或取代的烷基、烯基或芳烷基集合，以及R26为-C6H10-CH2-。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述活性官能团与靶分子形成水解稳定的连接。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法所制备的聚噁唑啉POZ化合物。11.一种末端活化的聚噁唑啉POZ...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·米尔顿·哈里斯，迈克尔·大卫·本特利，尹君尚，方志浩，弗朗西斯科·玛丽亚·委罗内塞，
申请(专利权)人：塞瑞纳治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US