本发明专利技术提供通过用惰性化学基团终止聚噁唑啉聚合而制备的新型官能性聚噁唑啉衍生物。此外，本发明专利技术展示了具有被保护官能团的新型亲电引发剂的合成，所述亲电引发剂能够引发噁唑啉聚合并能经受住聚合条件。这些引发剂用来合成上述惰性末端的聚噁唑啉衍生物以及具有活性端基的其它聚噁唑啉。此外，本发明专利技术提供聚噁唑啉－脂质轭合物和使用这种聚噁唑啉－脂质轭合物制备的脂质体组合物。本发明专利技术还公开了使用前述物质制备其与靶分子的轭合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一般来说，本专利技术涉及某些聚噁唑啉衍生物、这种聚噁唑啉衍生物的合成方法、适 用于制备这种聚噁唑啉衍生物的中间化合物以及聚噁唑啉衍生物与靶分子(如治疗、诊断 和/或靶向试剂)的轭合物。具体而言，本专利技术涉及以惰性化学基团封端的聚噁唑啉衍生 物。
技术介绍
已经证明，聚合物修饰的治疗剂在现代医药科学中具有重要的用途。由于聚合物 修饰的治疗剂的成功，有意义的是扩展适用于这一应用领域的聚合物的范围，特别是提供 具有现有技术的聚合物不具备的性质的聚合物。需要功能性、水溶性、无毒性的聚合物，其 可用于制备所需的与靶分子的轭合物(conjugate)。为了制备这些治疗性轭合物，经常需要 合成高分子量和高纯度的水溶性聚合物。本专利技术提供以惰性基团封端的同官能团聚噁唑啉 化合物，其能够与一系列靶分子(例如但不限于治疗、诊断和/或靶向部分)偶合。此外， 本专利技术提供一些新型聚噁唑啉，它们可以是或者不是同官能团的，并且是首次由本文公开 的聚噁唑啉引发剂制备的。专利技术详述^JL如本文所用，术语“Ρ0Ζ”、“Ρ0Ζ化合物”或“ΡΟΖ聚合物”是指含具有-n-结构的重复单元的 ΡΟΖ。如本文所用，术语“PiPrOZ”是指含具有-n_结构的重复单 元的Ρ0Ζ。如本文所用，术语“PnPrOZ”是指含具有- n_结构的重复 单元的Ρ0Ζ。如本文所用，术语Μ-Ρ0Ζ、Μ-ΡΜ0Ζ、Μ-ΡΕ0Ζ、M-PiPrOZ以及M-PnPrOZ是指其中引发 端上的氮与甲基结合的上述聚合物。如本文所用，术语“Ρ0Ζ衍生物”或“聚噁唑啉衍生物”是指包含POZ聚合物的结 构，所述POZ聚合物在其引发剂端、末端或侧位的至少一者上具有活性官能团，该活性官能团能与靶分子上的化学基团直接或间接地形成键合。如本文所用，术语“靶分子”是指具有治疗或诊断用途或靶向功能的任何分子，其 中靶分子能够与在本专利技术中的POZ聚合物或POZ衍生物上的活性官能团形成键合，所述靶 分子包括但不限于治疗剂(例如但不限于药物)、诊断剂、靶向剂、有机小分子、寡核苷酸、 多肽、抗体、抗体片段、蛋白质、碳水化合物(如肝素或透明质酸)或脂质(如磷脂)。如本文所用，术语“活性官能团”是指容易与亲电或亲核基团发生反应或者容易通 过环加成反应而发生反应的基团，这与需要强催化剂、高温或不切实际的反应条件才能发 生反应的基团相反。如本文所用，术语“惰性基团”、“惰性部分”或“惰性化学基团”意指不容易与靶分 子或POZ衍生物上的化学基团直接或间接地形成键合的基团。如本文所用，当用于本文所述的POZ衍生物或其组分时，术语“连接”、“连接的”、 “键合”或“连接剂”是指这样的基团或键，其通常由于化学反应而形成，并且通常是共价键。如本文所用，针对羟基、胺基、巯基及其它活性基团的术语“被保护”是指这些 官能团的被保护形式，其中用本领域技术人员已知的保护基团保护这些官能团，以使 其免于发生不希望的反应，上述保护基团例如为在“Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Τ. W. ；ffuts,P. G. Μ. , John Wiley & Sons,New York,N. Y. , 3rd Edition, 1999)，，中给出的那些，它们可以用该文中给出的过程进行添加或去除。被保护的羟基的例 子包括但不限于甲硅烷基醚，如通过使羟基与诸如(但不限于)叔丁基二甲基氯硅烷、三 甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷等试剂反应所得到的那些；取代的甲基和乙基 醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基 乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯，例如但不限于苯甲 酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基的例子包括但不限于 酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀 酰亚胺；等等。被保护的巯基的例子包括但不限于硫醚，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基 硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛；等等。如本文所用，术语“烷基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包括 具有一到二十个碳原子的直链烃基。因此该用语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、奎基、十一烷基、十二烷基等。该用语也包括直链烷基的支链 异构体，其包括但不限于通过例子给出的以下基团-CH(CH3)2、-CH(CH3) (CH2CH3)、-CH(CH2C H3) 2、-C (CH3) 3、-C (CH2CH3) 3> -CH2CH (CH3) 2 > -CH2CH (CH3) (CH2CH3) >-CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2C (CH3) 3、 -CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2C H (CH2CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 3、-CH2CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，等等。该用语还包括环烷基，如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及用上文定义的直链和支链烷基取代的这种环。该 用语还包括多环烷基，例如但不限于胆甾醇基、金刚烷基、降冰片基和双环辛基， 以及用上文定义的直链和支链烷基取代的这种环。如本文中所用，术语“烯基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包 括在任意两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烷基。如本文中所用，术语“炔基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包括在任意两个相邻碳原子之间具有至少一个三键的烷基。如本文中所用，术语“未取代的烷基”、“未取代的烯基”和“未取代的炔基”是指不含杂原子的烷基、烯基和炔基。术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”是指上述定义的烷基、烯基和 炔基，其中一个或多个与碳或氢相连的键被与非氢或非碳原子相连的键替代，所述非氢或 非碳原子例如是(但不限于)诸如烷氧基和芳氧基等基团中的氧原子；诸如烷基和芳基硫 化物基团、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲 硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中 的其它杂原子。如本文所用，术语“未取代的芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环 或双环芳烃基团，例如但不限于不含杂原子的苯基、萘基、蒽基、联苯基和二苯基。虽然用语 “未取代的芳基”包括含稠环的基团(如萘)，但它不包括具有与环原子之一键合的其它基 团(如烷基或卤素基团)的芳基，因为诸如甲苯基等芳基在本文中被视为是取代的芳基，如 下所述。然而未取代的芳基可与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或 硫原子键合。如本文所用，术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基具有的含义与取代的烷基相 对于本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种由以下通式结构表示的单官能聚噁唑啉衍生物：Ｘ－Ｒ′－ＰＯＺ－Ｓ－Ｒ＊其中：ＰＯＺ是结构为－［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ的聚噁唑啉聚合物；Ｘ是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；Ｒ′是连接基团；对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，Ｒ２独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；Ｒ＊是选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基中的惰性基团；且ｎ是３－１０００的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·米尔顿·哈里斯，
申请(专利权)人：塞瑞纳治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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