【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有新型药代动力学特性的聚噁唑啉
‑
药物缀合物
[0001]背景近年来，将聚合物缀合物(例如，聚噁唑啉(POZ)缀合物)用于药物修饰和药物递送已吸引了越来越多的研究活动。该研究的一个方面涉及将药物作为侧基沿聚合物主链连接，其中所述药物可以在施用于对象后从聚合物主链释放出来。此类药物从聚合物主链释放的速率是可变的。申请人先前已经描述了从POZ缀合物(经由三唑
‑
酯键连接)缓慢释放侧面的罗替戈汀，导致适合于在人类中每周一次皮下注射POZ
‑
罗替戈汀缀合物的近线性药代动力学(PK)曲线。然而，已经报道，各种药物从POZ聚合物的释放速率是可变的。
[0002]控制药剂从聚合物缀合物的释放速率的能力是治疗上有用的。例如，药剂从聚合物缀合物的缓慢/持续释放可以减少局部不良反应，减少与峰值血液水平相关的不良反应，或延长药物的半衰期。此类持续释放还与给药的便利、提高的顺应性和施用期间血液水平波动更少的额外优势有关。同样，药剂从聚合物缀合物的快速/立即释放可用于经短时间段在体内实现药剂的高浓度。
[0003]现有技术需要控制药剂(例如药物)从POZ缀合物的释放速率的解决方案。此外，现有技术需要提供药剂从POZ缀合物的期望药剂释放曲线(诸如持续释放曲线)的解决方案。本公开提供了对这些问题的解决方案。
[0004]附图简述图1显示实施例的选定化合物的结构。
[0005]图2显示具有与POZ连接的罗替戈汀的POZ缀合物结构的指定化学位移。红色斜体数字对应于1H，而常规字体的蓝色数字是指定的
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.聚噁唑啉(POZ)缀合物，其包含水溶性的POZ聚合物和通过生理上可降解的键与水溶性的POZ聚合物连接的药剂或其药学上可接受的形式，其中所述药剂从所述POZ缀合物的释放速率通过选择POZ聚合物特征、药剂特征、负载特征或前述的组合来控制。2.权利要求1的POZ缀合物，其中所述药剂是植物大麻素、多巴胺激动剂、抗胆碱能药、单胺氧化酶
‑
B抑制剂、儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶(COMT)抑制剂或腺苷A
2A
受体拮抗剂或GABA
‑
摄取抑制剂。3.权利要求2的POZ缀合物，其中所述植物大麻素选自：大麻二酚、大麻萜酚、大麻萜酚酸、大麻二酚酸、大麻二酚单甲醚、大麻二酚
‑
C4、cannabidarinic acid、次大麻二酚、大麻二酚或大麻萜酚丙基变体、大麻色烯、大麻色烯酸、次大麻色酚酸、次大麻色酚、大麻酚、大麻环酚、四氢次大麻酚、Δ9‑
THC、阿朱来酸和地塞米诺。4.权利要求2的POZ缀合物，其中所述多巴胺激动剂选自：阿朴吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)
‑
(+)
‑
非诺多泮、罗替戈汀、普拉克索、喹高利特、5
‑
OH
‑
DPAT、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林和溴隐亭。5.权利要求2的POZ缀合物，其中所述抗胆碱能药选自：苯海索、比哌立登和莨菪碱。6.权利要求2的POZ缀合物，其中所述单胺氧化酶
‑
B抑制剂选自：司来吉兰和雷沙吉兰。7.权利要求2的POZ缀合物，其中所述COMT抑制剂选自：托卡朋和恩他卡朋。8.权利要求2的POZ缀合物，其中所述腺苷A
2A
受体拮抗剂选自：普瑞丁奈、茶碱和伊曲茶碱。9.权利要求2的POZ缀合物，其中所述GABA
‑
摄取抑制剂选自：噻加宾和六氢烟碱酸。10.权利要求2至9中任一项的POZ缀合物，其中药剂从所述POZ缀合物的释放速率通过选择POZ聚合物特征来控制，其中所述POZ聚合物特征是选择含有亲水性或疏水性部分的侧面部分、选择所述POZ聚合物部分上具有疏水性特征的侧基、为所述POZ聚合物部分选择选定的分子量、或前述的组合。11.权利要求2至9中任一项的POZ缀合物，其中药剂从所述POZ缀合物的释放速率通过选择负载特征来控制，其中所述负载特征是选择所述药剂的负载百分比。12.权利要求2至9中任一项的POZ缀合物，其中药剂从所述POZ缀合物的释放速率通过选择药剂特征来控制，其中所述药剂特征是选择具有选定的水溶性的药剂、选择具有选定分子体积的药剂、选择具有选定总极性表面积的药剂、或前述的组合。13.权利要求1的POZ缀合物，其中药剂是植物大麻素，且所述POZ缀合物包含1.6%
ꢀ±ꢀ
1%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1%(w/w植物大麻素比POZ聚合物)的植物大麻素的负载百分比，且所述植物大麻素从所述POZ缀合物的释放速率通过负载百分比控制。14.权利要求13的POZ缀合物，其进一步包含含有与POZ聚合物连接的亲水性或疏水性部分的侧面部分，且所述植物大麻素从所述POZ缀合物的释放速率通过负载百分比和所述亲水性或疏水性部分控制。15.权利要求13的POZ缀合物，其中含有亲水性或疏水性部分的侧面部分通过不可降解的键与POZ聚合物连接。16.权利要求1的POZ缀合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构
R
‑
{[N(CO
‑
L1‑
R1)CH2CH2]
m
‑
[N(COR2‑
A)CH2CH2]
o
‑
[N(COX)CH2CH2]
n
}
a
‑
TA是药剂；R是引发基团；R1是含有亲水性或疏水性部分的侧面部分；L1是连接R1与POZ聚合物的连接基团或不存在；R2是包含连接POZ聚合物和A的生理上可降解的键的侧面部分；X是侧基；T是封端基团；a是指示无规共聚物的ran或指示嵌段共聚物的嵌段；m是0至100的整数；n是0至1000的整数，条件是如果m是0，则n为1至1000的整数；且o是1至50的整数。17.权利要求16的POZ缀合物，其中R是氢、未取代的烷基或取代的烷基。18.权利要求16的POZ缀合物，其中对于每个重复单元，X独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基。19.权利要求16的POZ缀合物，其中对于每个重复单元，X独立地选自未取代的烷基。20.权利要求16的POZ缀合物，其中T是硫代烷基羧酸、硫代羧酸酯或羟基。21.权利要求16的POZ缀合物，其中T是Z
‑
B
‑
Q，其中Z是S、O或N，B是任选的连接基团，且Q是封端亲核体或亲核体的封端部分。22.权利要求21的POZ缀合物，其中B是
‑
(CH2)
y
‑
且y是选自1至16的整数。23.权利要求21的POZ缀合物，其中Q是炔烃、烯烃、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、硫醇、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、邻吡啶基二硫化物或惰性基团。24.权利要求21的POZ缀合物，其中T是
‑
S
‑
CH2CH2‑
CO2CH3、
‑
S
‑
CH2CH2‑
CO2H)、
‑
S
‑
CH2CH2‑
NH2或
‑
S
‑
CH2CH2‑
NH
‑
tBoc。25.权利要求16的POZ缀合物，其中m是1至100，且药剂从所述POZ缀合物的释放速率由负载百分比和R1控制。26.权利要求25的POZ缀合物，其中R1是L1‑
R1且L1是不可降解的键。27.权利要求26的POZ缀合物，其中R1含有亲水性部分。28.权利要求27的POZ缀合物，其中R1含有一个或多个极性共价键。29.权利要求27的POZ缀合物，其中对于每个重复单元，R1独立地选自水溶性的聚合物、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基或取代的杂环基烃基。30.权利要求29的POZ缀合物，其中所述取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的杂环基烃基或前述的组合含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子、磷原子或前述的组合。31.权利要求29的POZ缀合物，其中所述水溶性的聚合物是聚(亚烷基二醇)、聚(亚烷基二醇)的共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯烃醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(糖)、聚(α
‑
羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(N
‑
丙烯酰基吗啉)或前述的任意的组合。
32.权利要求31的POZ缀合物，其中所述水溶性的聚合物含有1至30个重复单元。33.权利要求27的POZ缀合物，其中对于每个重复单元，R1独立地选自C1至C5醇、C1至C5羧酸或含有2至10个重复单元的聚(亚烷基二醇)。34.权利要求27的POZ缀合物，其中R1的至少一个亲水性部分位于距R1所连接的N基团的50埃内。35.权利要求26的POZ缀合物，其中R1含有疏水性部分。36.权利要求35的POZ缀合物，其中R1的至少一个疏水性部分位于距R1所连接的N基团的50埃内。37.权利要求16的POZ缀合物，其中R2是L2。38.权利要求37的POZ缀合物，其中生理上可降解的键包含选自以下的可裂解部分：酯、羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、二硫化物和肽。39.权利要求37的POZ缀合物，其中L1是不可降解的键，L2是含有生理上可降解的键的连接基团，Z是S，B是
‑
(CH2)
y
‑
，y是1
‑
3的整数，和Q是
‑
COOCH3、
‑
COOH或
‑
NH2。40.权利要求37的POZ缀合物，其中L1和L2各自独立地是二取代的三唑。41.权利要求40的POZ缀合物，其中对于L2，所述二取代的三唑具有以下结构：其中：R3是将三唑部分与POZ聚合物连接的接头；且R4是将三唑部分与药剂连接的接头。42.权利要求41的POZ缀合物，其中R3是
‑
C(O)
‑
R5‑
，其中R5不存在或者是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基、或未取代或取代的杂环基烃基。43.权利要求42的POZ缀合物，其中R5不存在或者是长度为1至10个碳的未取代的烷基。44.权利要求41的POZ缀合物，其中R4是
‑
R6‑
R7‑
R8‑
，R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基或
‑
(CH2CH2O)
e
‑
，e是1
‑
10的整数，R7是包含可裂解部分或可裂解部分的一部分的基团，且R8不存在或者是O。45.权利要求44的POZ缀合物，其中R6是直链取代或未取代的C1
‑
C10烷基或支链取代或未取代的C1
‑
C10烷基，R7是
‑
C(O)
‑
且R8是
‑
O
‑
或R6是直链取代或未取代C1
‑
C10烷基或支链取代或未取代C1
‑
C10烷基，R7是
‑
C(O)
‑
O
‑
且R8不存在。46.权利要求41的POZ缀合物，其中R3是
‑
C(O)
‑
(CH2)3，且对于每个重复单元，R4独立地选自
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2(CH3)
‑
C(O)
ꢀ‑
、
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
或
‑
CH2(CH3)
‑
C(O)
‑
O
‑
，其中d是1至10的整数。47.权利要求40的POZ缀合物，其中对于L1，所述二取代的三唑具有以下结构：
其中：R
3*
是将三唑部分与POZ聚合物连接的接头；且R
4*
是将三唑部分与R1连接的接头，或者R4是R1。48.权利要求47的POZ缀合物，其中R
3*
是
‑
C(O)
‑
R5‑
，其中R5不存在或者是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基、或未取代或取代的杂环基烃基。49.权利要求49的POZ缀合物，其中R5不存在或者是长度为1至10个碳的未取代的烷基。50.权利要求47的POZ缀合物，其中R
3*
是
‑
C(O)
‑
(CH2)3，且对于每个重复单元，R
4*
独立地选自C1至C5醇、C1至C5羧酸或含有2至10个重复单元的聚(亚烷基二醇)。51.权利要求16的POZ缀合物，其具有以下结构：其中对于每个重复单元，R4独立地选自
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2(CH3)
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
O
‑
或
‑
CH2(CH3)
‑
C(O)
‑
O
‑
；d是1至10的整数；且药剂从POZ缀合物的释放速率由负载百分比控制。52.权利要求51的POZ，其中R4是
‑
CH2‑
C(O)、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
或
‑
CH2(CH3)
‑
C(O)且m和n各自是独立地选自2
‑
8的整数。53.权利要求16的POZ缀合物，其具有以下结构：其中：对于每个重复单元，R1独立地选自水溶性的聚合物、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基或取代的杂环基烃基；
对于每个重复单元，R4独立地选自
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O...
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