皮肤病症的脉冲光动力治疗制造技术

本发明专利技术涉及光化性角化病(AK)或基底细胞癌(BCC)的脉冲光动力疗法(或脉冲PDT)治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及皮肤疾患的脉冲光动力疗法(或脉冲PDT)治疗，其中所述皮肤疾患选自光化性角化病(AK)和基底细胞癌(BCC)。
技术介绍
光化性角化病(AK)是一种角化过度性癌变前表皮病变，其已知由皮肤频繁且长期暴露于日光而引起。所述病症通常表现为直径约2mm至7mm的小的、粗糙的皮肤斑点。所述斑点通常颜色发红，具有粗糙的质地和发白或黄色的角化过度。光化性角化病可能令人不快或甚至疼痛，不治疗的话可能发展成恶性肿瘤(鳞状细胞癌)。光化性角化病最通常用表面治疗例如光动力疗法(ALA、5-MAL和HAL作为光敏剂)、咪喹莫特、双氯芬酸或5-氟尿嘧啶来治疗，特别是当患者表现出具有多个病变部位或所谓的区域癌化(fieldcancerisation)时。或者，所述病症可以使用液氮通过冷冻手术或甚至刮治术来治疗，特别是当患者表现出具有很少几个病变部位时。当怀疑具有侵入性SCC时，推荐进行手术。基底细胞癌是最常见形式的皮肤癌，并且在美国占所有皮肤癌的90％以上。这些癌症几乎从不扩散(转移)到身体的其他部位，尽管它们可以通过生长和侵入周围组织而引起损伤。基底细胞癌通常最初表现为小的圆顶状结节，通常像珍珠一样闪亮且半透明并具有浅表血管。一些基底细胞癌含有黑色素，使它们看起来暗淡而不是闪亮。光动力疗法(PDT)是一种用于治疗皮肤或其他上皮器官或粘膜的各种异常或障碍、尤其是癌症或癌前期病变以及某些非恶性病变(例如诸如银屑病、光化性角化病(AK)和痤疮的皮肤病患)的技术。PDT包括向身体的患病区域施用光敏(光化学治疗)药剂，然后暴露于光活化性光以便活化所述光敏剂并将它们转变成细胞毒性形式，由此杀死患病细胞(坏死、凋亡)。多种光敏剂是已知的，包括补骨脂素类、卟啉类(例如Photofrin(注册商标))、二氢卟酚类和酞菁类。然而，本领域中已知的临床上最有用的光敏剂是5-氨基乙酰丙酸及其衍生物例如酯类，如5-ALA酯类。PDT的作用机制依赖于细胞内的卟啉类化合物(包括PpIX)，它们是光活性的发荧光化合物，并且在光活化后，在氧存在下形成单线态氧，其造成细胞内区室特别是线粒体的损伤。积累的卟啉类化合物的光活化引起光化学反应，并由此引起对暴露于光的靶细胞的光毒性。尽管PDT在临床上可用于治疗广范围的疾病，但这种治疗的主要缺点是伴随的副作用，特别是在治疗位点处。这些副作用通常包括治疗后炎症例如红斑、肿胀、水肿、烧伤、瘙痒、鳞片样脱皮、色素沉着过度和长时间刺激和过敏。当治疗位点是面部、头皮或颈部时，这些副作用是特别不想要的。当PDT被用于治疗病变(例如痤疮、基底细胞癌、光化性角化病、光损伤和鲍温病(BD))时，情况常常如此。在WO2006/051269中认识到了这些副作用的出现，所述申请公开了在PDT中使用5-ALA酯来治疗痤疮。WO2006/051269描述了一项研究，其中将包含16重量％ALA甲酯的霜剂施用到对象面部3小时，然后将对象的面部暴露于非相干性红光(光剂量为37J/cm2)。然后在2
周后重复所述治疗。尽管结果证实使用ALA甲酯的PDT在痤疮的治疗中有效，但对象也指明所述治疗造成疼痛并引起严重炎症。WO02/13788描述了一项关于在PDT中使用ALA酸来治疗痤疮的类似研究。在这个案例中，将20％ALA酸施用到对象背部3小时，然后将对象暴露于150J/cm2宽带光。结果再一次证实使用ALA的PDT对痤疮的治疗有效，但对象也报告了过多不想要的副作用。例如，WO02/13788报告了在PDT治疗后常常看到红斑、色素沉着过度和鳞片样脱皮，并且陈述了在某些病例中后续治疗甚至不得不推迟。在治疗期间和之后疼痛、烧伤和瘙痒的报告也是常见的。WO02/13788将上述治疗方案公布为“高剂量，高能量”方案，并且据称提供了对痤疮的永久改善。WO02/13788另外公开了“低剂量，低能量”方案，其据称被设计用于提供痤疮的缓解。在这种治疗中使用0.1至10重量％ALA酸，并且等到ALA酸渗透皮肤后，随后用1至20J/cm2的光剂量进行辐照。WO02/13788建议将这种方案用于临时多次治疗以减轻痤疮，并且如有必要重复进行以维持其减轻。尽管认识到这种方案的使用可能无痛，但在WO02/13788中暗示这种治疗方案的治疗效果低于它描述和示例的高剂量、高能量方案。因此，对于没有不想要的副作用(例如炎症)但具有高治疗效能的可选PDT方法，仍存在需求。炎症和/或红斑是与PDT治疗相伴的主要问题之一。通常相信炎症在通过PDT治愈AK/BCC/BD中是必需的要素/先决条件，但对于BCC和BD来说不是非常大的问题，因为病变部位通常小且被衣服掩盖。相反，AK主要位于面部，在那里减少故障时间的需要是关键的。以前未发表的炎症与PDT的效能之间的关系示出在图1中。因此，对用于治疗光化性角化病和基底细胞癌的炎症较少且仍然有效的方法，存在着需求。本专利技术致力于这种需求。
技术实现思路
如上所述，现有技术教示了炎症在通过PDT治愈AK和BCC中是严重的不利事件。然而，本专利技术人令人吃惊地发现，以比PDT中通常实施的更短的时间段施用光敏剂，允许PDT的实施与使用所述光敏剂更长时间段的情形中同样高效，极大减少了在现有技术PDT方案中通常观察到的副作用，特别是炎症。因此，本专利技术涉及一种PDT治疗，其包括向需要的对象给药光敏剂特别是5-MAL短的时长，然后从皮肤表面移除所述光敏剂。这种PDT方案在本文中被可选地称为脉冲PDT。代表性的光敏剂优选地包括5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和5-ALA的衍生物(例如酯)，更优选为5-ALA甲酯(或5-MAL)或其可药用盐。在本专利技术的应用和方法中，光活化通过天然或人造光来实现。在特定实施方式中，所述PDT包括：(a)任选地，使用适合的预处理例如刮治术或微穿孔来准备待治疗的皮肤区域；(b)向所述动物给药包含所述光敏剂的组合物历时短的时长；以及(c)将所述光敏剂光活化。在特定实施方式中，本专利技术涉及一种脉冲PDT治疗，其包括向需要的对象给药光敏剂、特别是5-MAL历时短的时长，然后从皮肤表面移除所述光敏剂。然后如整个本申请中所描述的进行光活化。本专利技术的脉冲PDT治疗确保高的细胞内PPIX和低的细胞外PPIX。因此避免了在所述治疗期间和结束后过量PPIX的形成。特别地，本专利技术人示出了本专利技术的脉冲PDT治疗显示出较少炎症同时具有不变的效能。根据一个实施方式，所述光敏剂留置在皮肤上的脉冲时间在5至120分钟之间。根据优选实施方式，所述光敏剂留置在皮肤上的脉冲时间在15至60分钟之间，特别是在20至40分钟之间。在另一个特定实施方式中，所述光敏剂给药约30分钟(例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35分钟，更特别在30分钟期间)。使用这种短的光敏剂治疗，疼痛水平不变并且PPIX浓度明显低于常规的暴露于5-MAL 3小时的情况，但治疗同样高效。专利技术详述根据本专利技术治疗的皮肤病症在本文中，术语“动物”意味着任何人类或非人类动物。用于符合本专利技术的治疗的优选动物是人类。根据本专利技术，“皮肤病症”是指可以通过PDT治疗的疾病，其选自AK和基底细胞癌(BCC)。光化性角化病(AK)是由长期暴露于辐射能例如太阳光引本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光敏剂，其用于在动物中通过光动力疗法(PDT)治疗皮肤病症，其中所述光敏剂将被施加到所述动物的皮肤历时短的时段，并且其中所述病症选自光化性角化病和基底细胞癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 EP 13306826.2;2014.03.28 EP 14162516.01.一种光敏剂，其用于在动物中通过光动力疗法(PDT)治疗皮肤病症，其中所述光敏剂将被施加到所述动物的皮肤历时短的时段，并且其中所述病症选自光化性角化病和基底细胞癌。2.按照权利要求1使用的光敏剂，其用于预防或减少与PDT有关的副作用。3.按照权利要求1或2使用的光敏剂，其中所述光敏剂被施加到所述动物的皮肤历时5至120分钟之间的时段，优选地历时15至60分钟之间的时段。4.按照权利要求1至3任一项使用的光敏剂，其中所述光动力疗法包括通过人造或天然光源、特别是使用LED或使用太阳光实现的光活化。5.按照权利要求1至4任一项使用的光敏剂，其中所述PDT包括：a)向所述动物给药包含所述光敏剂的组合物历时5分钟至120分钟之间的时长；以及b)将所述光敏剂用人造光光活化1至15分钟之间的时长或用自然光光活化0.5小时至3小时之间的时长。6.按照权利要求5使用的光敏剂，其中所述PDT包括：a)向所述动物给药包含所述光敏剂的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯·克里斯蒂安·伍尔夫，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR