神经保护多功能抗氧化剂及它们的单功能同型物制造技术

本发明专利技术公开一种神经保护多功能抗氧化剂，所述化合物神经保护多功能抗氧化剂含有2-二乙酰氨基部分和-5-羟基嘧啶部分，具有构造式：其中R1是CH2或C2H4；R2是H或者-OR4，其中R4是H或芳基；而且R3a和R3b是从包括H和-O-烷基的基团中独立选出。抗氧剂是口服生物可利用金属减弱多功能氧化剂，其可以独立地削弱过渡金属，以及清除剂自由基。所述多功能抗氧剂化合物，通过它们的独立地螯合金属(例如铁、铜或锌，)的能力，以及清除从不同的源生成的自由基的能力，是神经保护并有利于不同的神经性障碍的治疗，例如阿耳茨海默氏病、帕金森病、ALS、外伤性脑损伤、眼睛病症，例如白内障、青光眼、老年性黄斑变性和其他视网膜变性，以及用于减少糖尿病并发症的发展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种本专利技术涉及抗氧剂，尤其涉及神经保护多功能抗氧化剂，其既可以螯合金属(例如铁、铜或锌)，又可以清除自由基。本专利技术还涉及到神经保护多功能抗氧化剂化合物的抗氧剂单功能的同型物。所述多功能化合物可以被口服，并能穿过血脑屏障，因此所述多功能化合物单功能对多种神经疾病(例如，阿尔茨海默氏症、帕金森症、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、创伤性脑损伤、眼疾病(例如，白内障、青光眼、年龄相关的黄斑变性和其他视网膜变性))的治疗以及对于降低糖尿病并发症的发展有益。
技术介绍
氧化性损伤是神经退行性疾病的特征。氧化应激由活性氧分子(ROS)引起，ROS通过氧化蛋白质、脂类双分子层和DNA的方式破坏细胞组分。这导致蛋白质构象的改变、酶活性的降低、能破坏细胞膜和细胞器膜的脂类过氧化物的生成，以及DNA的改变，DNA的改变可导致链断裂，DNA-蛋白质交联，以及因碱基修改带来的突变。ROS包括超氧阴离子(O2-)、羟基自由基(·OH)、单线态氧(1O2)，以及过氧化氢(H2O2)。由于分子氧(O2)获得一个额外的电子，因此超氧阴离子在线粒体中不断地形成。所产生的ROS中最具活性和破坏性的羟基自由基，主要由过氧化氢和诸如铁和铜的氧化还原活性过渡金属间的Fenton反应形成。虽然这些金属在此过程中被氧化，但是它们可以通过具有维生素C或其他的细胞还原剂的“氧化还原周期”的过程返回到它们的活性状态(还原态)。在体内经由多步反应产生的过氧化氢，可以转化为高活性和破坏性的羟基自由基，或者也可以转化为水。该水是由如下过程形成的：通过超氧化物歧化酶还原超氧化物自由基，并通过过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶还原为水。氧化应激随着年龄而增加，并且组织长期处于氧化应激会造成细胞损伤并最终导致细胞死亡。在大脑海马体、黑质和尾状核以及在脊髓液中均已经观察到了ROS活性。大脑内的神经组织尤其易受ROS的影响，原因在于其更高的新陈代谢率，高含量的易被过氧化的脂肪酸，细胞内的高浓度的能催化Fenton反应的过渡金属，低水平的抗氧化剂，以及降低的组织再生能力。神经组织也具有大脑特有的氧化酶，例如可以产生过氧化氢的单胺氧化酶。由活性小胶质细胞，巨噬细胞和促炎性T细胞诱导的神经炎反应也可以产生ROS。在大脑中，氧化还原活性金属铁(Fe)、铜(Cu)以及锌(Zn)随着年龄的增长而累积，并且这种累积与大脑新陈代谢的改变和淀粉样前体蛋白(APP)表达的增加有关。淀粉样β肽(Aβ)是阿尔茨海默氏病(AD)斑块中主要的促炎细胞因子，并且其与Cu、Fe和Zn的结合促进了Aβ聚集成抗蛋白酶的、富含金属的沉淀析出物。在铜和铁的存在下，Aβ能有效地产生反应性氧。在AD的发展过程中，会发生异常的生物金属动态平衡和金属蛋白反应，并导致与氧化相关的神经退行性变。与年龄相关的Fe累积也会在AD和帕金森氏症(PD)中改变大脑中的Fe的代谢，其与在大脑离子转运中乳转铁蛋白受体、黑素转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白和二价阳离子转运体的表达的变化有关。在诸如帕金森症患者的其他神经退行性疾病中解剖大脑的病理学侵袭区域也已经观察到了Fe水平的升高，并且这些区域对应于更加严重的神经病理学变化。Cu水平的变化也能通过对Fe进行干预来影响大脑。铜结合酶血浆铜蓝蛋白表示了Cu和Fe代谢之间的联系，因为这种酶通过其亚铁氧化酶活性把Fe(II)转化为Fe(III)来调节Fe的氧化还原态。如铜蓝蛋白缺乏症中所见，当Cu不能在蛋白质合成的速率下恰当地与蛋白质结合时，血浆铜蓝蛋白会被很快地降解，其中在铜蓝蛋白缺乏症中Fe止血改变与Fe在神经胶质和神经元中显著积累同时发生。在AD患者中，血浆铜蓝蛋白的神经元诱导的减少可能导致氧化还原活性的铁在神经元中积累。将目标对准与神经退行性变有关的氧化性途径可能产生疗效。已经报道了如下减少ROS的自由基清除性抗氧化剂：天然产物(姜黄素、褪黑激素、白藜芦醇、银杏叶提取物、绿茶、维生素C、L-肉毒碱、维生素E及大麻素)，以及硫辛酸衍生物，辅酶Q(MitoQ)类似物，和“硫醇-传递”谷胱甘肽模拟物。但是，这些化合物的大部分穿过血脑屏障(BBB)的能力尚未得到证实。ROS也可通过使用生物金属衰减化合物减少。甲磺酸去铁胺(去铁敏)可结合Fe、Cu、和Zn并降低AD进展。但是，甲磺酸去铁胺不具有口服活性并没有显著地穿过BBB。一种更强亲脂性螯合剂DdP109已被报告当施用给转基因小鼠时减少聚集的不可溶Aβ的水平并增加其可溶形式。具有口服活性的金属鳌合剂氯碘羟喹(PBT1)，其调节芬顿反应，减少脑中Cu摄入，解聚氧化还原金属-诱导的Aβ聚集，并延迟纤维生长，表现出在动物和多个临床试验中的效力。口服PBT2也通过干扰与AP-金属络合物相关的氧化还原活性减少Aβ聚集和毒性。PBT2显著地降低脑中Aβ浓度并快速地逆转认知缺陷，如阶段Ⅱa临床试验所证实，其中AD患者在两个神经心理测试中改善。这些结果支持这个前提：金属-蛋白相互作用的衰减为一种用于治疗性介入的有前景的策略。在外伤性脑损伤(TBI)或出血性中风期间铁可从血红蛋白中释放出来。游离亚铁离子的增加可导致氧化损害。因为儿童未成熟脑由于某些抗氧化剂分子的不充分表达而导致对氧化应激具有沉默反应，以及儿童发育中的脑不太能够解毒游离铁，所有他们特别容易遭受TBI诱导的出血和细胞死亡。TBI也引起其中产生ROS的急性炎症反应。抗炎剂、抗氧化剂、和铁螯合剂甲磺酸去铁胺已被建议用于治疗在成人和儿科TBI中观察到的加重的炎症，氧化应激和游离铁离子的存在。与年龄相关的黄斑变性(AMD)危险因素，例如吸烟，表明了AMD与氧化应激有关。氧化应激在AMD中的作用通过AREDS试验结果支持，其发现抗氧化剂和锌通过降低ROS减小AMD进展的风险，以及氧化应激-诱导的内皮功能障碍。患有AMD的患者具有较高视网膜水平的脂质过氧化物，其存在于玻璃疣中。视网膜由于视网膜功能所需的其高水平的氧而导致容易遭受氧化应激。并且，外核层(ONL)中视杆细胞和视锥细胞的膜包含高百分比的易脂质过氧化的多不饱和脂肪酸。因为入射光集中在黄斑上，所以黄斑区特别容易遭受ROS。因为光氧化产生ROS，所以入射光是氧化应激的恒定来源。ROS也通过视网膜色素上皮细胞(RPE)细胞吞噬和脂褐质的光敏活性产生。使RPE细胞暴露于ROS导致细胞凋亡和早衰。Ap沉积也存在于AMD中。玻璃疣，一种邻近RPE形成的AMD的生物标记物，其包含Aβ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种神经保护多功能抗氧化剂，包括具有以下结构式的化合物：其中R1是CH2或C2H4；R2是‑OR4，其中R4是H、羰基烷基或羰基芳基；且R3a和R3b分别选自由H和‑烷氧基组成的组及它们的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.15 US 13/769,2471.一种神经保护多功能抗氧化剂，包括具有以下结构式的化合物：
其中R1是CH2或C2H4；R2是-OR4，其中R4是H、羰基烷基或羰基芳基；且R3a和R3b分
别选自由H和-烷氧基组成的组及它们的可药用盐。
2.如权利要求1所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物选自由下列物质组成的
组：
及以及它们的可药用盐。
3.如权利要求2所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物被用作一种口服的酯类
前体药物的配方。
4.如权利要求1所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物具有以下结构式：
及其可药用盐。
5.如权利要求1所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物具有以下结构式：
及其可药用盐。
6.如权利要求1所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物具有以下结构式：
及其可药用盐。
7.如权利要求1所述的神经保护多功能抗氧化剂，其中所述化合物具有以下结构式：
及其可药用盐。
8.一种神经保护单功能抗氧化剂，包括一种具有以下结构式的化合物：
其中R1是CH2或C2H4；R2是H；且R3a和R3b分别选自由H和-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·F·卡罗，
申请(专利权)人：彼得·F·卡罗，
类型：发明
国别省市：美国;US