含抗氧化剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替莫唑胺药物组合物，其包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗氧化剂。本发明专利技术通过加入抗氧化剂，降低了替莫唑胺的降解速率，使替莫唑胺制剂更加稳定，得到了能够保证替莫唑胺稳定的药物组合物，有利于其制备、贮存和临床使用。本发明专利技术还提供一种制备所述药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替莫唑胺药物组合物，其包含活性成分替莫唑胺或其可药用盐以及至少一种抗氧化剂。
技术介绍
替莫唑胺(temozolomide)化学名：3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的垸化剂，化学结构式如下：本品是先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。国内替莫唑胺上市制剂为硬胶囊，口服制剂使用方便，口服后可被完全吸收，生物利用度高达98％，主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制，其中重度恶心、呕吐等副反应常见。这常常造成药物吸收的波动，从而影响生物利用度。一些患者恶心、呕吐反应过于严重而难以通过口服给药，并且在临床上有很多患者吞咽困难，不能通过口服给药，临床急需能够静脉给药的替莫唑胺制剂。但是替莫唑胺在pH<7下稳定，pH>7时易分解，替莫唑胺作为前体药物，在水溶液中易降解为活性产物，制备成为常规的静脉注射液不能保证长期稳定性，因此考虑将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉，使用前用注射用的水性稀释剂重建，得到替莫唑胺注射剂，将会是替莫唑胺制剂的一个很好的突破。中国专利CN 1923197公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其是通过向注射用水中加入冻干支撑剂、替莫唑胺，然后用pH调节剂调节pH至1.2-7.0，过滤冻干得到。产品中仅含冻干支撑剂和pH调节剂，所得产品稳定性不好。中国专利CN 101172104公开了一种替莫唑胺冻干粉针，处方中含有冻干支撑剂、润湿剂、pH调节剂、增溶剂。除了调节产品pH值，控制制剂水分外，处方中没有增强产品稳定性的辅料，产品稳定性仍然欠佳。综上，临床上急需一种更加稳定的替莫唑胺冻干粉针剂。
技术实现思路
针对现有技术中存在的替莫唑胺冻干粉针剂稳定性相对较差的问题，本专利技术人通过大量的处方筛选及制备工艺研究，提供一种稳定的替莫唑胺药物组合物及其制备方法。专利技术人通过研究发现在制剂中加入抗氧化剂能够提高替莫唑胺的稳定性。本专利技术提供一种药物组合物，包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自无机抗氧化剂、有机抗氧化剂、或其组合。所述无机抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或其任意组合，所述有机抗氧化剂选自：维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或其任意组合。本专利技术的药物组合物，其中所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐以替莫唑胺计，所述抗氧化剂与替莫唑胺的重量比≤1；优选抗氧化剂与替莫唑胺的重量比≤0.5。本专利技术的药物组合物，还包含至少一种水性稀释剂，所述水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、5％的右旋糖溶液之一或其混合物，优选注射用水。本专利技术的药物组合物，为可注射的胃肠外用药物制剂，所述药物制剂优选冻干粉形式。本专利技术的药物组合物，还可以包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或缓冲剂中的一种或多种。本专利技术的药物组合物，其中所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸之一或其任意组合；其中所述润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇之一或其任意组合，优选选自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80之一或其任意组合；其中所述缓冲剂选自枸橼酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或其任意组合，优选选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷
酸盐之一或其任意组合；其中所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一或其任意组合。对于赋形剂、润湿剂、缓冲剂、pH调节剂，本领域技术人员根据冻干制剂制备要求可以作出选择和调整。优选地，本专利技术的药物组合物，其中所述赋形剂选自甘露醇，所述润湿剂选自聚山梨醇酯-80，所述缓冲剂选自枸橼酸钠，所述pH调节剂选自盐酸。本专利技术通过加入抗氧化剂，降低了替莫唑胺的降解速率，保证了所得替莫唑胺制剂的稳定性，从而得到了能够保证替莫唑胺稳定的药物组合物，有利于其制备、贮存和临床使用。研究人员发现，对于以冻干粉为代表的替莫唑胺药物组合物，抗氧化剂的加入进一步提高了替莫唑胺的稳定性，这种稳定性表现在能够保证注射用替莫唑胺的有关物质增幅变慢。本专利技术还提供一种制备上述药物组合物的方法，包括将替莫唑胺或其可药用盐与至少一种抗氧化剂均匀混合的步骤。本专利技术的制备方法，具体包括以下步骤：1)将赋形剂、润湿剂、缓冲剂中的一种或多种和至少一种抗氧化剂搅拌溶解在水性稀释剂中，溶液温度0-60℃；2)使用pH调节剂将溶液pH调节到2.0-6.0，优选2.5-5.5，更优选3.0-5.0；3)将替莫唑胺或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中；4)加入水性稀释剂至最终体积，搅拌均匀。本专利技术的制备方法，还包括将步骤4)得到的混合溶液进行过滤、冷冻干燥，以得到一种冻干粉。该制备方法中，在药液的配制过程中适当控制温度，目的是降低替莫唑胺的降解。具体实施方式为了更好的阐述本专利技术，下面以冻干粉的制剂形式作为实施例进行比较说明，但不限于此。本专利技术的药物组合物通常通过下面的步骤制得：称取赋形剂、润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂搅拌溶解在注射用水中，水为配料总体积的
90％左右。加入pH调节剂将上述溶液的pH值调节至3.0-5.0。称取替莫唑胺，搅拌溶解在上述溶液中，完全溶解后测定溶液的pH值，根据需要，再次调节溶液pH值至3.0-5.0。加入注射用水至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀。将上述的溶液过滤，冷冻干燥。实施例1称取15.00g甘露醇，0.075g亚硫酸氢钠，3.0g聚山梨酯80，5.88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.8，加入2.50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至1000mL，料液搅拌均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。实施例2称取15.00g甘露醇，2.5g亚硫酸氢钾，3.0g聚山梨酯80，5.88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.0，加入2.50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至1000mL，料液搅拌均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。实施例3称取15.00g甘露醇，1.25g焦亚硫酸钠，3.0g聚山梨酯80，5.88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为5.0，加入2.50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至1000mL，料液搅拌均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。实施例4称取15.00g甘露醇，0.075g焦亚硫酸钾，3.0g聚山梨酯80，5.88g枸橼酸钠二水合物，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.0，加入2.50g替莫唑胺搅拌溶解，溶解完毕后加水至1000mL，料液搅拌均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到替莫唑胺冻干粉。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯之一或其任意组合。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含活性成分替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯之一或其任意组合。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐以替莫唑胺计，所述抗氧化剂与替莫唑胺的重量比≤1；优选抗氧化剂与替莫唑胺的重量比≤0.5。3.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种水性稀释剂，所述水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、5％的右旋糖溶液之一或其混合物，优选注射用水。4.根据权利要求1所述的药物组合物，为可注射的胃肠外用药物制剂，所述药物制剂优选冻干粉形式。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，还包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或缓冲剂中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸之一或其任意组合；其中所述润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨清敏，郑威威，张明会，刘宝明，王金凤，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37