一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法技术

本申请提供了一种纳米凝胶及其制备方法，该方法在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合后反应，得到纳米凝胶；其包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构。本发明专利技术提供了一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法。该载药颗粒表面带有苯硼酸与吗啉基团，促进肿瘤靶向和内吞。本发明专利技术通过二硫键交联形成纳米凝胶结构，在肿瘤部位靶向富集以及内吞后，该载药颗粒可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法
本专利技术涉及高分子药物载体
，尤其涉及一种纳米凝胶、其制备方法、抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法。
技术介绍
当前，肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重的疾病之一。临床上常用的恶性肿瘤治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是利用化学药物治疗癌症，是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。为了解决这些问题，可将抗肿瘤药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性；并且可以设计出智能化的药物载体，对抗肿瘤药物进行控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法，本专利技术提供的抗肿瘤纳米凝胶载药体系能促进肿瘤靶向和内吞，可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。本专利技术提供一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。优选地，所述纳米凝胶包括：聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节和与所述聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节交联的聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节；所述苯硼酸基团和吗啉基团均存在于纳米凝胶的表面。优选地，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(5～50)：1；所述苯丙氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1；所述胱氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1。优选地，所述纳米凝胶的分子量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(3000～10000)：1。本专利技术提供一种纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应，得到纳米凝胶；所述纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。优选地，所述苯硼酸类引发剂具有式1结构：所述吗啉类引发剂具有式2结构：式1中，x选自0～3的整数；式2中，y选自1～5的整数。优选地，将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应后，将得到的溶液与乙醚混合，依次经过滤和真空干燥，得到纳米凝胶。与现有技术相比，本专利技术提供的纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；并通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。本专利技术提供的纳米凝胶可作为抗肿瘤药物的载体，形成智能靶向于肿瘤细胞的智能纳米凝胶载药颗粒。在本专利技术实施例中，该载药颗粒表面带有苯硼酸与吗啉基团，可以靶向于唾液酸基团过度表达的肿瘤细胞，且在肿瘤组织pH值条件下转变为正电荷，从而促进肿瘤靶向和内吞。并且，本专利技术通过二硫键交联形成纳米凝胶结构，在肿瘤部位靶向富集以及内吞后，该载药颗粒可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。其次，该载药颗粒具有寡聚乙二醇的外壳，可以抗血液蛋白吸附，从而延长血液循环时间。此外，本专利技术提供的纳米凝胶主要以生物可降解的氨基酸基团和寡聚乙二醇为结构单元，生物相容性好，在体内可降解，且降解产物对人体无害，具有相当好的应用前景。本专利技术提供一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系，包括：纳米凝胶和负载在所述纳米凝胶上的抗肿瘤药物；所述纳米凝胶为上文所述的纳米凝胶。优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、硼替佐米、喜树碱和紫草素中的任意一种。本专利技术还提供一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系的制备方法，包括以下步骤：将纳米凝胶和抗肿瘤药物溶解于溶剂中，加水后，依次经搅拌、透析和冻干，得到抗肿瘤纳米凝胶载药体系；所述纳米凝胶为上文所述的纳米凝胶。与现有技术相比，本申请提供的抗肿瘤纳米凝胶载药体系主要由上文所述的纳米凝胶与抗肿瘤药物组成。在本专利技术中，所述纳米凝胶带有苯硼酸靶向性和吗啉基团以及具有还原响应性，使得抗肿瘤纳米凝胶载药体系能促进肿瘤靶向和内吞，可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为实施例15所制备的纳米凝胶的核磁共振氢谱图；图2为实施例15所制备的纳米凝胶的红外光谱谱图；图3为实施例15所制备的纳米凝胶的透射电镜图；图4为实施例29所制备的纳米凝胶载药体系的药物释放曲线；图5为实施例29所制备的纳米凝胶载药体系的细胞毒性试验结果；图6为实施例29所制备的纳米凝胶载药体系的肿瘤抑制曲线。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。肿瘤细胞由于其快速地增值，会表现出与正常细胞不同的性质，如较低的肿瘤部位pH值，细胞表面过度表达的糖蛋白，细胞内过度表达的酶和细胞内的高谷胱甘肽浓度。这些特异性为本申请设计得到智能的抗肿瘤药物载体提供了基础，本申请提供的纳米凝胶可作为抗肿瘤药物的载体，形成智能靶向于肿瘤细胞的智能纳米凝胶载药颗粒。本专利技术提供的纳米凝胶包括苯硼酸基团，所述苯硼酸基团即主体结构为苯硼酸的基团，可由苯硼酸类引发剂形成。在本专利技术实施例提供的纳米凝胶中，所述苯硼酸基团在纳米凝胶表面，可以与肿瘤细胞表面的过度表达的糖蛋白中的唾液酸基团进行特异性的结合，从而达到靶向识别肿瘤细胞的效果。在本专利技术的实施例中，所述苯硼酸类引发剂优选具有式1结构：式1中，x可选自0～3的整数。本专利技术对苯硼酸上取代基的位置没有特殊限制；具体的，所述苯硼酸类引发剂可具有式101、式102、式103或式104结构：本专利技术提供的纳米凝胶包括吗啉基团，所述吗啉基团即主体结构为吗啉的基团，可由吗啉类引发剂形成。在本专利技术提供的纳米凝胶中，所述吗啉基团在纳米凝胶的表面，可使纳米凝胶在肿瘤组织pH值条件下显正电性而转变为正电荷，表面带有正电荷的纳米粒子容易被细胞内吞。在本专利技术的实施例中，所述吗啉类引发剂优选具有式2结构：式2中，y可选自1～5的整数。具体的，所述吗啉类引发剂可具有式201、式202、式203或式204结构：本专利技术提供的纳米凝胶包括谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节即主体结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。

【技术特征摘要】
1.一种纳米凝胶，其特征在于，所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料，包括聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节和聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节，所述聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节与聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节通过二硫键交联而形成交联网络结构；所述纳米凝胶还包括苯硼酸基团和吗啉基团，所述苯硼酸基团和吗啉基团均存在于纳米凝胶表面。2.根据权利要求1所述的纳米凝胶，其特征在于，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(5～50)：1；所述聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节中苯丙氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1；所述聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节中胱氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1。3.根据权利要求1所述的纳米凝胶，其特征在于，所述纳米凝胶的分子量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(3000～10000)：1。4.一种纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应，得到纳米凝胶；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料，包括聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节和聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，陈进进，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22