一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮）；（4R,6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；本发明专利技术采用一步法合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作安全，适合大规模工业生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮）；（4R,6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6--1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；本专利技术采用一步法合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作安全，适合大规模工业生产。【专利说明】
本专利技术涉及化工或制药领域，尤其是制备阿托伐他汀钙的工艺中所采用的中间体 的合成方法。 背景抟术 阿托伐他汀钙，己知化学名为-2-(4-氟苯基）-b，d-二羟基-5-α-甲 基-乙基）-3-苯基-4--1H-毗咯-1-庚酸半钙盐，其为HMG-CoA还 原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。用于制备阿托伐他汀的方法和关键中间体公开在美国 专利：5, 003, 080. 5, 097, 045、5, 103, 024. 5, 124, 482、5, 149, 837、5, 155, 251、5, 216, 174， 5, 245, 047，5, 248, 793、5, 280, 126，5, 342, 952 和 5, 397, 792 中；上述专利采用的制作工 艺相对复杂，生产成本高，收率偏低，因而有必要在此基础上作进一步的改进。 美国专利US4681893首先报道了外消旋阿托伐他汀内酯的合成，在这条路线 中，以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为起始原料，经胺解、酰化及水解反应得到2-氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合， 然后水解得到关键中间体3- -1H-吡 咯丙醛，然后该中间体与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下缩合，用硼氢化钠及三丁基硼还原，经 水解及酯化反应得到阿托伐他汀内酯。 美国专利US5273995首先报道了光学纯阿托伐他汀钙的制备方法，即用手性乙酸 酯与中间体3- -1H-吡咯丙醛在二异 丙胺基锂作用下发生手性羟醛缩合反应，得到手性羟基吡咯戊酸酯。经酯交换后，再与乙酸 叔丁酯缩合，然后经不对称还原、水解、成盐获得产物。以上两项专利均采用3--1H-吡咯丙醛为关键中间体，再经过羟醛缩合反 应，然后还原、水解、成盐得到产物。采用上述两种方法合成阿托伐他汀钙，在完成吡咯环合 成后，经羟醛缩合反应得到二羟基庚酯侧链过程中，要使用正丁基鋰、氢化钠、二异丙基胺 基锂等昂贵且危险的试剂，并且要在低温（_78°C )、无水无氧条件下完成，反应条件十分苛 亥IJ，在工业生产中十分不便，而且US5273995在合成侧链过程中要两次使用羟醛缩合反应。 中国专利技术专利申请CN101892276公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法：2-(2-胺 乙基）-1，3-二氧戊烷与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应生成吡咯环后再水解得到 关键中间体3--1H-吡咯丙醛，然后 与乙醛在手性催化剂2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化下发生反应，生成的产物再经液 溴氧化得到阿托伐他汀内酯，然后再水解并与醋酸钙反应生成阿托伐他汀钙。该方法需要 采用昂贵的手性催化剂而且用量较大，提高和合成成本，而且采用液溴做氧化剂，对环境毒 害较大。 US5003080, US5097045, US5103024, US5124482, US5245047, US5280126, US5298627, W00068221和US5155251公开了阿托伐他汀钙的另一种合成方法：首先制备 手性的3, 5-二羟基庚酯片段，然后与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应得到带有保护 基的阿托伐他汀，然后脱保护，成盐得到阿托伐他汀钙。 阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分，其一为取代的吡咯环结构(主环）其二 为手性3, 5-顺式双羟基庚酸结构(侧链)，到目前为止，已有不少的文献和专利报道了阿托 伐他汀钙的合成，这些合成大致可以分为两种策略。 其一(线性合成)，先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3, 5-顺式双羟 基更酸结构。其二(会聚合成)，首先制备手性的3, 5-顺式双羟基庚酸片段，然后再与1，4 二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物。 常用的线性合成方法有两种，苯乙胺拆分法和手性Adoal缩合 1.苯乙胺拆分法： 美国的华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert)的罗斯（Roth)和巴特勒（Butler)等人 对阿托伐他汀钙的合成做了很多的研究。以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为原料，通过胺基化， 酰胺化和皂化反应，制得2--对氟苯乙 酸，然后与N，3-二苯基丙炔酰胺关环，水解，得到关键的中间体3- -1H-吡咯-丙醛。该化合物与乙酰乙酸甲酸在碱性条件下缩 合。然后用NaBH4在三丁基硼存在下还原碳基，经过重结品得到反式的阿托伐他汀内酯。利 用（R) -2-甲基-苄胺为拆分剂，经过手性拆分获得了具有光学活性的阿托伐他汀钙。 2.手性 Adoal 缩合： 首先制备关键中间体3- -1H-吡 咯-丙醛，然后再与手性醋酸酯在强碱二异丙胺基锂（LDA)作用下手性Adoal缩合，得到手 性羟基吡咯戊酸酯，该化合物转化为甲酯后，在LDA作用下与醋酸叔丁酯缩合。然后用硼氢 化钠在三乙基硼作用下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到目标产物阿托伐他汀钙。 常用的会聚合成方法 主环合成方法1 :由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合，得到α，β-不饱和酮衍生物，然后 在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，即制得1，4-二 羰基化合物。 主环合成方法2 :以苯乙酸为原料，用S0C12经过酰卤化，用（A1C13和氟苯）经过 傅-克反应，用（A1C13和Br2)经过溴化，最后通过取代反应制得主环。 线性的合成策略是先合成出取代毗咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法。 一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adol缩合。这两种方法在形成多取代毗咯环时是相同的。 线性合成毗咯环时的主要问题是在2-氨 基-对氟苯乙酸和N，3-二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体，而且此两异构体性质相似很 难通过重结晶分开。苯乙胺拆分的路线是用甲苯-乙酸乙醋重结晶分出阿托伐他汀内酷四 个异构体中的两个反式异构体后，再用（R)-2-甲基-苄胺拆分。文献报道的方法是柱层 析，分出这两个异构体操作较为繁琐，不适合大工业化生产。 会聚策略中的主环的合成主要有两种方法，一是从丙二酸出发，先用丙酮保护 得到麦尔德姆酸，再与异丁酰氯酰化后，与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺，与苯甲醛发生 Knovengal反应后。再与对氟苯甲醒发生Stetter反应生成主环，共计五步反应。难点主要 是最后一步的Stetter反应，收率不高。二是从苯乙酸出发，经过酰氯化，再与氟苯在三氯 化铝的作用下发生傅-克酰基化，经溴代，与异丁酰乙酰苯胺在碱（乙醇钠或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1‑对氟苯基‑2‑苯基‑乙酮，即原料（1）；1‑苯胺基‑4‑甲基‑（1,3‑戊二酮），即原料（2）；（4R, 6R）‑6‑氨乙基‑2， 2‑二甲基‑1, 3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯，即原料（3）；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100‑110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于‑0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0‑5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑毗咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1, 3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯；即本专利技术所指阿托伐他汀钙中间体，其合成结构式为： 。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓宇，杨博，李白良，邹祖德，
申请(专利权)人：湖北益泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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