一种甘油仲羟基氨基化的方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种对甘油仲羟基进行氨基化，生产医药中间体丝氨醇的方法。本方法包括以下步骤：1.甘油末端羟基的保护，以便宜易得的甘油为起始原料，首先使用醛类、酮类或缩醛对甘油末端羟基进行保护；2.甘油缩醛或缩酮氨基化，在高温高压条件下进行催化氨化，获得甘油缩醛氨基化粗产物；3.水解，将甘油缩醛氨基化粗产物水解后，重结晶获得高纯度的丝氨醇。本发明专利技术的工艺简单，以甘油为起始原料，便宜易得，可以大大地节约成本，且产率相对提高，可以作为工业化生产的选择。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及医药中间体的合成
，尤其是涉及一种对甘油仲羟基进行氨基化，生产医药中间体丝氨醇的方法。本方法包括以下步骤：1.甘油末端羟基的保护，以便宜易得的甘油为起始原料，首先使用醛类、酮类或缩醛对甘油末端羟基进行保护；2.甘油缩醛或缩酮氨基化，在高温高压条件下进行催化氨化，获得甘油缩醛氨基化粗产物；3.水解，将甘油缩醛氨基化粗产物水解后，重结晶获得高纯度的丝氨醇。本专利技术的工艺简单，以甘油为起始原料，便宜易得，可以大大地节约成本，且产率相对提高，可以作为工业化生产的选择。【专利说明】
本专利技术涉及医药中间体的合成
，尤其是涉及一种对甘油仲羟基进行氨基化,生产医药中间体丝氨醇的方法。
技术介绍
丝氨醇(2-氨基-1，3-丙二醇)是一种重要的医药中间体，主要用于非离子型X线造影剂碘帕醇(iopamidol)的制备。目前，丝氨醇的合成主要有以下几种方法。一是使用2-硝基-1，3-丙二醇或者其钠盐为原料，如中国专利CN1948272，以水合肼为还原剂，钯/碳为催化剂，在常压下制备丝氨醇；又如美国专利US444 8999、US4221740和US6509505，以2-硝基-1，3-丙二醇或者其钠盐为原料，通过催化氢化来制备丝氨醇。由于这类化合物作为起始原料本身价格比较昂贵，因此不适合大规模工业化生产，使其使用受到限制。二是使用1，3-二羟基丙酮肟为起始原料，如美国专利US005922917A，然后用铑/氧化铝为催化剂，经过氢化还原，水解得到丝氨醇，同样的起始原料1，3- 二羟基丙酮肟价格昂贵，不容易获得，限制了其大规模工业化使用。为了解决起始原料价格高不易获得的问题，又有人报道了使用甘油为起始原料进行多步反应制备丝甘醇的方法。如美国专利US7989555B报道使用甘油为起始原料，首先将甘油和苯甲醛缩合并通过结晶分离得到具有六元杂环结构的苯甲醛甘油缩醛，再对该缩醛化合物依次进行甲苯磺酰化(tosylation)和叠氮化得到具有叠氮基团的过渡化合物，然后对该化合物进行还原，将叠氮基团转化成氨基得到丝氨醇前体，最后在甲醇中将前体开环并通过分离得到最终产物丝氨醇。然而该方法步骤繁琐，而且最终的产率只有5%，因此只能在实验室里使用，无法满足工业化的条件。因此，急需一种合成丝氨醇的新方法，以解决现有技术中的不足。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供，本方法以便宜易得的甘油为起始原料，使用环状缩醛或缩酮合成试剂对甘油末端羟基进行保护，然后对甘油的仲羟基进行氨化，最后将氨基化的环状缩醛或缩酮水解，重结晶来制备丝氨醇。本专利技术的工艺简单，原料便宜易得，可以大大地节约成本，且产率相对提高，适合大规模工业化生产。本专利技术的合成路线如下所示:<img/ >其具体方案如下，，其特征在于，包括以下步骤: O甘油末端羟基的保护 将甘油和环状缩醛或缩酮合成试剂按1:0.1-1.5的摩尔比混合，然后加入催化量的酸性催化剂，在0-80°C，充分搅拌l_3h，冷却至室温继续搅拌l_3h，减压精馏，得到六元杂环的甘油缩醛或缩酮； 2)甘油缩醛或缩酮氨基化 将步骤I)得到的六元杂环的甘油缩醛或缩酮中，加入金属催化剂，在150-300°C、6-15Mpa的温度和压力条件下反应6-10h，得到甘油缩醛或缩酮氨基化初产物； 3)水解 往步骤2)所得的甘油缩醛氨基化初产物中加入蒸馏水和酸性催化剂，常温下反应l-3h,过滤，重结晶，得丝氨醇。 所述步骤I)中的环状缩醛合成试剂为醛类或者链状缩醛类化合物中的任意一种，所述环状缩酮合成试剂为酮类；所述步骤I)中的酸性催化剂选自无水对甲苯磺酸、无水磷酸、盐酸、硫酸或者酸性分子筛、离子交换树脂固体酸中的任意一种或几种的组合。所述醛类为1-6个碳原子的直链或者环状饱和醛，所述酮类为3-8个碳原子的直链饱和酮，所述链状缩醛为甲缩醛或乙缩醛。所述步骤I)中的甘油和环状缩醛或缩酮合成试剂的摩尔比优选为1:0.8-1.2，更优选为1:0.9-1.1，最优选为1:1。所述步骤I)中缩合的温度为0-80°C，优选为20_60°C，最优选为30_50°C。所述步骤2)中的金属催化剂以C，TiO2或Al2O3中的任意一种或几种为载体，所述金属催化剂的活性组分为过渡金属或过渡金属氧化物。所述的过渡金属为N1、Pd、Ru、Co或Cu中的任意一种或几种的组合，所述过渡金属氧化物为NiO、CuO或CoO中的任意一种或几种的组合。所述金属催化剂的活性分占金属催化剂的重量比为1%_10%，优选的重量比为3%-8%，最优选的重量比为5%。所述步骤2)中的氨基化温度为180_250°C，压力为10_15MPa。所述步骤3)中的催化剂为酸性催化剂，酸性催化剂选自无水对甲苯磺酸、磷酸、盐酸、硝酸、硫酸或者酸性分子筛、酸性树脂固体酸中的任意一种或几种的组合，更优选为无水对甲苯磺酸，最优选为Amberlyst系列和Dowex系列阳离子交换树脂。本专利技术提供的，与现有技术相比，有以下有益效果: 1.以便宜易得的甘油作为起始原料，大大降低了生产成本； 2.与现有技术相比，减少了反应步骤，简化了生产工艺，丝氨醇的产率显著提高； 3.步骤I中生成的醇和缩醛可以通过减压蒸馏进行回收利用，节约了成本，提高了原料的效能。【具体实施方式】下面结合【具体实施方式】对本专利技术作进一步的详细说明，以助于本领域技术人员理解本专利技术。实施例1，包括以下步骤: O甘油末端羟基的保护 将甘油4.6 kg和乙缩醛(1，2-二乙氧基乙烷)5.9 kg加入在20L的反应釜中，然后再加入无水对甲苯磺酸170 g，将上述混合物水浴加热至45 °C，充分搅拌2h后，冷却至室温继续搅拌2h，此时，甘油转化率为91%，通过旋转蒸发仪除去生产的乙醇和未反应完的乙缩醛，得到甘油乙缩醛混合物5.8 kg，将甘油乙缩醛混合物在IOmmHg下减压精馏，得到2-甲基-5-羟基-1，3- 二氧环己烷2.2kg,即路线I所示的化合物3，产率为38%。2)甘油缩醛氨基化 将步骤I得到的2-甲基-5-羟基-1，3- 二氧环己烷20g投入100ml的不锈钢高压反应釜中，加入Ni/Al203 (含Ni 5%wt)催化剂1.5g，然后通入氨气，使反应釜内的压力在常温下达到6.0Mpa,将反应釜加热到210°C，此时反应釜内的压力达到13.6Mpa，恒温反应8h，停止反应后待反应釜降至85°C时放气至常压，然后进行真空脱氨，得到甘油缩醛氨基化粗产物11.2 g，即合成路线I中所示的化合物4，转化率为56%。3)水解 在步骤2所得的甘油缩醒氨基化粗产物11.2 g中加入20g蒸懼水和4g Amberlyst-15阳离子交换树脂，常温下反应2h后，过滤出树脂，然后将滤液重结晶，得到纯度达99%以上的丝氨醇7.7g,产率为69%。实施例2 一种丝氨醇的合成方法，包括以下步骤: O甘油末端羟基的保护` 将甘油4.6 kg和乙缩醛6.5 kg加入在20L的反应釜中，然后再加入无水磷酸100 g，将上述混合物水浴加热至80 °C，充分搅拌Ih后，冷却至室温继续搅拌lh，此时，甘油转化率为92%，通过旋转蒸发仪除去生成的乙醇和未反应完的乙缩醛，得到甘油乙缩醛混合物5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘油仲羟基氨基化的方法，其特征在于，包括以下步骤：1）甘油末端羟基的保护将甘油和环状缩醛或缩酮合成试剂按1:0.1?1.5的摩尔比混合，然后加入适量催化剂，在0?80℃，充分搅拌1?3h,冷却至室温继续搅拌1?3h，减压精馏，得到六元杂环的甘油缩醛或缩酮；2）甘油缩醛缩酮氨基化将步骤1）得到的六元杂环的甘油缩醛或缩酮中，加入金属催化剂，在150?300℃、6?15Mpa的温度和压力条件下反应6?10h,得到甘油缩醛或缩酮氨基化初产物；3）水解往步骤2）所得的甘油缩醛氨或缩酮基化初产物中加入蒸馏水和酸性催化剂，常温下反应1?3h,过滤，重结晶，得丝氨醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪熙，
申请(专利权)人：南京嵘天绿色化学有限公司，
类型：发明
国别省市：