一种控制和延长物质向周围环境物释放的叠层装置之生产方法制造方法及图纸

本发明专利技术包括至少为一层的芯片．所说的芯片包括存在于聚合物基体中的所说的化学制剂和在优选的实施例中与所说的化学制剂一起形成混合物的一种孔隙增强剂；所说的芯片被交替地夹或插在共延展的惰性聚合物薄膜之间．薄膜基本上对所说的环境物和所说的化学制剂是不能渗透的．所说的装置有一个或许多个通过所说的芯片和所说的薄膜的大孔．在所说装置的一种改进型中，它的周边被覆盖一层惰性聚合物薄膜．薄膜基本上对所说的环境物和所说的化学制剂是不能渗透的．本发明专利技术还包括制造这样装置的方法．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术与一种改进的用于控制和延长至少一种活性剂向周围环境释放的装置及制造这种装置的方法有关。更尤其是它与一种控制和延长至少一种活性剂、包括各种生理活性剂向周围环境物释放的装置有关，所说的装置包括至少一层芯片，所说的芯片包括在聚合物基体中所说的各种活性剂，所说的芯片被夹在共延展的惰性聚合物薄膜之间聚合物薄膜实际上对所说的环境和所说的活性剂是不能渗透的，所说的装置有一个或更多个通过所说的薄膜和所说的芯片的大孔。本专利技术特别是与这样装置有关，在此装置中它的各周边、尤其是所说的芯片的周边覆盖一层惰性聚合物薄膜，薄膜基本上对所说的环境物和所说的各种活性剂是不能渗透的。用于药品释放，例如，控制释放和维持或延长释放的各种投送系统和装置在技术界是人们所熟知的。在文献中多种方法已被描叙，包括生理上的吸收或排泄的改进、溶剂的改进、药品的化学改性、在不溶性载体上药品的吸附、各种悬浮剂的使用和多种植入丸(Edkins J.Pharm.Pharmacol.，11，54T，66T，1959)。其他方法包括将药品与载体，如石蜡、油类、脂肪和各种可溶性聚合物混和这些可溶性聚合物可逐渐地被周围物，例如导致药物释出的各种体液所分介。更多的注意力现已集中在贮槽型装置上，例如有一种装置将药物、或将药物与溶剂一起封闭在聚合物制成的容器中，这种装置允许药物从贮槽中通过。更新型式的药物投送装置是整体型的，在这种装置中药物被分散在聚合物内，通过聚合物的降介和/或通过聚合物而释出。在这种整体型装置中包括各种层合的药物分配器。1975年12月16日公布的美国专利3926186所描述的三层夹心型叠层药物分配器包括一块分散在聚合物基体中药物微晶的芯层，芯部叠层被插入在二块控制药物释放率的聚合物外层之间。为了获得近乎恒定的药物释放率，对有关的渗透性、厚度和叠层的暴露表面区之间的相当复杂的相互关系必须搞清楚。芯层可以是同质的和基本上是无气孔的聚合物材料或者可以是微孔聚合物基体。乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)作为一种代表性的无孔聚合物已被公开。据透露，所说的叠层物的释放率并不像与可比拟的现有技术中的贮槽型装置那么恒定，在贮槽型装置中芯部并不暴露在环境物中。在1980年10月14日出版的美国专利4228149中也描叙了一种三层夹心型叠层物。一种这样的装置包括一层分散有水溶性药物的不溶于水的聚合物芯层、尤其是EVA芯层，其二表面用EVA薄膜复盖，形成夹心型装置。所说的薄膜可包含有一种水溶性的和/或可被生物降介的填料，当装置被放置在液态环境物时，填料逐渐地分介而形孔或沟道用来连接外部薄膜和芯层。据透露，装置释放性质的变化可以通过在芯片上形成一个或更多的孔来达到。然而，据进一步透露，没有这样的孔隙，可以获得最好的结果。Cleave在J.Pharm.Pharmacol.17，698-702(1965)中提出了一个有关具有不变的释放速率的未复盖小片结构的几何形状的理论性讨论。所讨论的小片具有1～4个孔。最佳结构为一种具有二孔的小片。单孔小片被认为不能提供均一的释放速率。1974年12月3日公布的美国专利3851648描叙几种可扩散固体的受控释放装置，装置包括一个与外部介质相通的空腔容器，通过容器将所含的固体发送出来。1981年12月10日公布的美国专利4299613描叙几种受控释放植物营养素的分配器，其中包括由植物营养素、porosigen和聚合物基体组成的混合物。1980年8月19日发布的美国专利4217898中的几种受控投送装置是由不渗透液态环境物和含活性剂的聚合物组成，所说的聚合物与在液态环境物中形成微孔结构的聚合物以叠层状排列。有几种含药物的小片包括可溶于胃肠液中的含药部分，含药部分被惰性部分所包围，所说的惰性部分具有一个或更多个穿过惰性部分的一面而进入所说的含药部分的孔，使所说的含药部分在装置使用时进入胃肠液。这些小片已公开在美国专利3146149中。缓慢释放的兽药制剂包括包含在基体中的兽药，而基体本身又被包在边沿密封的塑料外壳中，塑料外壳有许多个任意排列的小孔，使塑料外壳能渗透瘤胃的胃液，因此使所说的胃液可利用包在外壳中的基体内所含的药物。这些制剂的制造从1981年1月7日出版的欧州专利申请21758号可知。1979年3月3日公布的美国专利4144317号公开了多层的药物投送装置，包括分散在固态基体中的药物，所说的基体被包封在一个EVA套内;在装置中药物被层压在EVA共聚物片之间。对所说装置的结构和操作来说，至少有一个EVA套或壁是必不可少的通过套或壁药物被渗出。Rhine等在反应物质控制释放(“Controlled Release of Reactive”R.Baker，Ed.，Academic Press，P.177，1980年)中讨论基体的几何形状对药物从具有向内释放半球面的基体装置中释放的释放速率的影响。他们证明，在药物瞬间猝发后，在释放持续期间这样的装置基本上能获得零级释放率。对这种几何形状的装置来说，外径应该比内径大三倍。另外，Rhine等(A.I.Ch.E.Symp.Ser.77，10-20，1981)还讨论了具有内释放面的园柱的释放特性。本专利技术与在控制释放期控制释放至少为一种活性剂包括生理活性剂到周围环境物、尤其是到水状的含环境物的液体中的改进装置有关更尤其是，它与用于控制释放所说的活性剂到所说的环境物之装置有关、尤其是所说的活性剂是有生理活性的物质和尤其是当所说的环境物是反刍类动物的网状瘤胃的胃液，在整个的延长期间内所说的被释放剂以受控的生理上可接受速率释放有关。此类装置包括至少为一块芯片的叠层物，所说的芯片包括含在聚合物基体中的所说的剂，所说的芯层被插或夹在实际上不能渗透所说的剂和装置暴露在其中的所说的环境物的共延展的惰性聚合物薄膜之间。一个或更多个的大孔通过所说的各薄膜和芯片。当装置在使用中时，所说的孔引起向内释放园柱的出现。体外试验中，从这种向内释放的园柱中释放出的活性剂量可由Lipper等(J.Pharm.Sci.，66，163-164，1977)所提出的方程式表示。对以下情况，即在芯部基体中充有溶剂的孔或沟道中通过扩散而释放出物质的情况来说，合适的方程式是Mr= ( λ2- n2) ［Lπ ε ρ-Lπ εCS+Lπ εCS2(hnετ+ l nλn)］]]>-Lπ εCSn2hnετ+ l nλnl nλn]]>和t =(hnετ-12) (λ2- n2)ρ τ+ λ2τ ρl nλn2 D CSετ]]>其中Mr＝释放总量t＝时间λ＝剂后界面的园柱半径n＝大孔半径L＝芯部基体的厚度ε＝基体的孔隙率τ＝基体的弯曲ρ＝剂的密度CS＝剂在环境物中的溶介度h＝园柱表面上环境物界面厚度D＝剂在环境物中的扩散系数经各种适当修正后，该
的熟练人员知道此方程式可用来予测任何装置中活性剂的释放速率，而与芯部材料和所释放剂的性质年关。芯部基材的各种型式的例子，包括，剂溶介在聚合物(溶介基体)剂以各种超过它在芯部聚合物中的饱和溶介度的浓度分散在聚合物(分散基体)和基分散在聚合物其浓度足以当药物被耗尽时在聚合物的基体内形成连续的充填溶剂的沟道(多孔基体)。上述每种型式通过适当选择剂、聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于控制和延长至少一种活性剂释放到周围环境物的装置的生产方法，其特征在于：至少一块包含有由所说的活性剂和一种聚合物基体所组成的混合物的芯片是被层压在共延展的聚合物薄膜之间，共延展的聚合物薄膜对所说的环境物和所说的活性剂基本上是不能渗 透的。然后，使一个或许多个大孔穿过所说的各薄膜和所说的芯片，所说的大孔的直径和排列形式与被选定的所说的芯片厚度有关，而被选定的芯片厚度是为了暴露所说的芯片的足够的内部边面到所说的环境物，以得到所说的活性剂的理想的释放速率。

【技术特征摘要】
1.一种用于控制和延长至少一种活性剂释放到周围环境物的装置的生产方法，其特征在于至少一块包含有由所说的活性剂和一种聚合物基体所组成的混合物的芯片是被层压在共延展的聚合物薄膜之间，共延展的聚合物薄膜对所说的环境物和所说的活性剂基本上是不能渗透的。然后，使一个或许多个大孔穿过所说的各薄膜和所说的芯片，所说的大孔的直径和排列形式与被选定的所说的芯片厚度有关，而被选定的芯片厚度是为了暴露所说的芯片的足够的内部边面到所说的环境物，以得到所说的活性剂的理想的释放速率。2.根据权利要求1的方法，其中所说的大孔是对称地被遍布在所说的装置的表面，而所说的芯片包含一种在聚合物基体中的活性剂的均匀混和物。3.根据权利要求1的方法，其中所说的大孔是园形的，直径从0.5至10mm。4.根据上述权利要求中的任一个方法，其中所说的芯片的周边被用基本上不...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡迪纳奥，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]