联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及在具有癌症的个体中产生对P2X7受体的体液应答，还涉及使所述个体中癌症的发展最小化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合治疗
本专利技术涉及治疗或改善与非功能性P2X7受体表达相关之疾病(包括癌症)的方法。
技术介绍
嘌呤能(P2X)受体是ATP门控阳离子选择性通道。每一个受体由三个蛋白质亚基或单体组成。迄今为止，已经鉴定了7种编码P2X单体的独立基因：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7。人们对P2X7受体特别感兴趣，这是因为这些受体的表达被认为局限于具有经历程序性细胞死亡潜力的细胞，例如胸腺细胞、树突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞。在正常稳态中，例如在红细胞上和另一些细胞类型如皮肤中，P2X7受体有通常较低水平的一些表达。令人感兴趣的是，在被认为不能程序性细胞死亡的细胞(例如赘生前细胞(pre-neoplastic)和赘生性细胞)上发现了P2X7受体，所述P2X7受体包含在Pro210处(根据SEQIDNO：1)具有顺式异构化的单体，并且其在受影响的一个或更多个位点具有受损的ATP结合功能。受体的这种同工型被称为“非功能性”受体，并且描述了不能将运行的非选择性钙通道扩展成凋亡孔(apoptoticpore)的受体形式。从使用包含Pro210的肽进行免疫接种所产生的抗体与非功能性P2X7受体在相邻单体之间形成的一个或更多个改变的ATP结合位点结合。但是，它们无法与能够在这三个可利用位点中任一位点处与APT结合的P2X7受体结合。因此，这些抗体可用于选择性检测许多类型的癌瘤和造血癌症，并用于治疗这些病症中的一些。WO02/057306A1和WO03/020762A1讨论了区分功能性P2X7受体和非功能性P2X7受体的单克隆抗体形式的探针，功能性P2X7受体定义为能够形成非选择性Ca/Na通道并且这些通道通过扩展结合ATP还能够形成凋亡孔的那些受体，非功能性P2X7受体定义为能够形成非选择性通道但是不能够将开放的通道扩展为凋亡孔的那些受体。WO2009/033233讨论了暴露在非功能性受体上但是不暴露在功能性受体上的表位以及与其结合的抗体。依然需要由非功能性P2X7受体表达造成的疾病或与非功能性P2X7受体表达相关的疾病(例如，癌症)的替代或改进的治疗方法。在本说明书中引用的任何现有技术不是也不应当被认为是承认或以任何方式暗示该现有技术形成了澳大利亚或任何其他司法管辖区中公知常识的一部分，或可以将该现有技术合理地预期为被本领域技术人员确定、理解和视为相关的。
技术实现思路
在某些实施方案中，提供了使已接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体中的癌症发展最小化的方法，所述方法包括以下步骤：-提供已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体；-在所述个体中形成对P2X7受体的免疫应答；从而使所述个体中癌症发展最小化。在上述方法的一种形式中，在个体中形成免疫应答时，个体在循环中可以不具有可检测的非自身抗原结合位点。另外，在个体中形成免疫应答时，个体可以不具有可检测的癌症，例如，由于向个体施用了抗原结合位点，当在个体中形成(特别是对非功能性P2X7受体或癌症相关P2X7受体)免疫应答时，癌症的尺寸、质量或其他物理参数可以已大幅减少。可以通过免疫原形成免疫应答。可以P2X7受体或能够在个体中诱导对P2X7受体之免疫应答的P2X7受体片段形式提供免疫原。免疫原可以包含能够在主要组织相容性复合物II类分子上呈递和/或能够与T细胞或B细胞受体或B细胞膜结合免疫球蛋白相互作用的至少一种序列。根据本专利技术，所述个体是人，在这种情况下，以人P2X7受体或能够诱导对P2X7受体之免疫应答的其片段形式提供免疫原。通常，在个体中形成的免疫应答对于非功能性P2X7受体是特异性的，在这种情况下，在个体中形成与非功能性P2X7受体(即，具有一个或更多个不能与ATP结合的位点)反应但是不与功能性P2X7受体(即，ATP结合受体)反应的抗体或细胞组分。在一个优选形式中，在初次施用中向个体提供免疫原，从而形成包括产生IgM的应答。在另一个优选形式中，在初次施用随后的进一步施用中，施用已经在初次施用中向个体提供从而形成包括产生IgM之应答的免疫原，由此形成包括产生IgG的应答。在该实施方案中，通常当个体循环中IgM的水平基本不可检测时发生免疫原的进一步施用。所述免疫应答可以是体液应答和/或细胞应答。体液应答可包括B细胞转化为分泌抗体的浆细胞、Th2激活和细胞因子产生、形成生发中心和同种型(isotype)转换、B细胞的亲和力成熟和/或记忆细胞产生。细胞应答可包括激活抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞、激活巨噬细胞和自然杀伤细胞和/或刺激细胞分泌细胞因子。个体中形成的体液应答和/或细胞应答可治疗或改善个体中的癌症，或使个体中癌症的发展最小化。在上述实施方案中，个体所接受的抗原结合位点可以和任何与癌症相关的生物标志物有反应性。实例包括：针对P2X7(特别是非功能性P2X7)、针对VEGF(特别是VEGFA、C或D)、Her-2、CD20或其他的抗原结合位点。通常，个体所接受的抗原结合位点与P2X7受体(特别是非功能性P2X7受体)有反应性。在另一个实施方案中，提供了P2X7受体或其片段在制造用于在个体中治疗癌症或抑制癌症之发展的药物中的用途，所述个体已接受了用于治疗癌症的抗P2X7受体抗原结合位点。在另一个实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症之发展的组合物，所述组合物包含P2X7受体或其片段。优选地，所述组合物还包含载体、赋形剂或稀释剂。优选地，所述组合物还包含佐剂。在另一个实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症发展中使用的组合物，所述组合物包含P2X7受体或其片段。优选地，所述组合物还包含生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。优选地，所述组合物还包含佐剂。在另一个实施方案中，提供了用于本专利技术方法时使用的组合物。在一个优选形式中，所述组合物能够在向个体初次施用免疫原之后形成初次免疫应答(包括IgM产生)，在初次施用后再施用免疫原之后形成次级免疫应答(包括IgG产生)。在另一些实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症之发展的试剂盒或组合物，所述试剂盒包含：-免疫原，其能够在向人施用时导致形成对人P2X7受体的免疫应答；-抗原结合位点，所述抗原结合位点结合癌症相关的生物标志物；和-用于上述方法的书面说明书。在一个优选形式中，在试剂盒中所提供的抗原结合位点与P2X7受体、优选是非功能性P2X7受体有反应性。不希望受到任何理论或作用模式的约束，认为本专利技术提供了替代性的和/或改善的治疗方案，这是因为在完成抗原结合位点的施用并且非自身抗P2X7抗原结合位点的循环水平变得不可检测之后，由免疫接种引起的内源免疫组分(如抗体和抗原特异性细胞)对细胞表面P2X7受体具有较长时间和较大程度的暴露。另外，认为当在个体中提供高浓度的非自身抗体或外源抗体时，引起P2X7受体聚集(crowding)，这使得与提供抗癌免疫应答的关键P2X7表位结合的特异性抗体之水平最小化，从而限制了免疫治疗的功效。本专利技术人发现，使用根据本文描述的本专利技术免疫原对个体进行免疫接种引起的抗体应答提供了不导致受体聚集的抗体的量、滴度或浓度，从而改善了免疫治疗的功效，特别在当个体中的癌症可能基本不可检测时。在一个实施方案中，提供了在已接受用于治疗癌症的抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体中使癌症发展最小化的方法，所述方法包括以下步骤：?提供已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体；?在所述个体中形成针对P2X7受体的免疫应答；从而使所述个体中癌症的发展最小化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.01 AU 20119026231.P2X7受体片段在制造用于使个体中癌症之发展最小化的药物中的用途，其中所述个体中癌症的尺寸、质量或其他物理测量参数已通过施用用于治疗癌症的非自身的抗原结合位点而被减少，并且其中所述P2X7受体片段由氨基酸序列GHNYTTRNILPGLNITC(SEQIDNO：2)组成。2.权利要求1所述的用途，其中所述个体在循环中不具有可检测的非自身的抗原结合位点。3.权利要求1所述的用途，其中所述个体中的癌症是不可检测的。4.权利要求1所述的用途，其中所述个体已经产生了对所述非自身的抗原结合位点的免疫应答。5.权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述个体已经接受了用于治疗癌症...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·亚历山大·巴登，安格斯·基得利拜尔德，
申请(专利权)人：生物权威国际有限公司，
类型：
国别省市：