器官保存组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及组合物用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存器官的用途，所述组合物包含环节动物的至少一种珠蛋白、一种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或保存器官的溶液，所述组合物的温度为0℃至37℃。本发明专利技术还涉及使用常温ECMO或双气囊三腔导管技术或任何其他类似技术在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中原位保存器官的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及组合物用于原位保存在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中的至少一个器官的用途，所述组合物包含环节动物的至少一种珠蛋白、一种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或临床使用的器官保存溶液，所述组合物的温度为(TC至 37°C。器官捐赠是出于治疗器官严重受损的患者(称为受体)的目的从人体(称为供体) 采集器官。这种捐赠的困难之一在于所述器官的保存时间。事实上，在正常体温(37°C)下从供体采集之前和/或之后，器官经历了热缺血时期，即所述器官不再被供体的血液灌注且尚未冷藏的时期。它迅速恶化，并不再被供给氧气。当所述器官保存于低温(即在大约4°C) 下时，用于确保随后所述移植器官功能恢复的可接受时间随各个器官而变化。例如，对于心脏或肺其为约4至6小时、对于肝脏为8至12小时、对于肾脏为24至48小时、而对于胰腺或小肠为8至10小时。因此，移植必须在明确限定的时间内进行以确保维持器官功能性。此外，低温是储存必不可少的组成部分。一旦所述移植器官被移除，就要将其立即冷却，以便迅速使其温度从37°C降至4°C ;对此，按照保证无菌条件通过血管用保存溶液冲洗所述器官，然后将其简单地浸没于通过碎冰保持在低温下的该保存溶液中。组织温度的降低导致细胞代谢的降低，即对细胞生存力所需的催化酶活性的减慢，然而并没有使其停止(Belzer F.0., Southard J.H.Principles of solid-organ perservation b cold storage.Transplantationl988; 45 (4): 673-676.)。置于 4°C下的移植器官的代谢降低了大约85%。因此，低温使得可能对抗由血液循环停滞引发的氧缺乏和营养缺乏的有害影响，并推迟导致组织坏死的细胞死亡。面对捐献的短缺，在较长的时间内保存移植器官及其氧合作用是必不可少的当务之急；这允许保持器官的质量，延长器官的生存时间，并因此实现成功的移植。事实上，尽管保存于4°C的移植器官的代谢降低，它仍然需要氧气，如所有需氧组织。此外，如今可用的大多数血液替代品，例如全氟碳(PFC)、HBOC或人体血液能够使器官发生氧合作用，但只是不能在任何温度下使用。特别地，它们在4°C下不起作用或不稳定。此外，PFC不是氧转运体，而是根据氧分压能够溶解大量氧的溶质。所以，不能简单地使用他们，因而可能产生氧化应激问题。令人惊讶的是，本专利技术人现已发现，在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中，施用(优选通过体内注射)特定组合物(所述组合物的温度为0°c至37 °C)使得在最佳条件下保存和氧合所述供体器官以便在从所述供体采集之前维持他们的功能是可能的。 所述特定组合物包含环节动物的细胞外血红蛋白，稳定溶液和/或器官保存溶液。所述组合物的原位施用使得在采集器官之前，在最优条件下维持它们的功能，以及冷却所述器官或在0°C至37°C之间的任何温度下，优选正常体温下保存它们是可能的。根据本专利技术的组合物(其含有氧转运体)还使得在供体内有效地原位氧合所述器官并确保其质量是可能的。 最后，根据本专利技术的组合物在4°C和37°C下都是稳定的和具有功能的。因此，本专利技术的·主题涉及组合物用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存器官的用途，所述组合物包含环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或器官保存溶液，所述组合物的温度为0°c至37°C。因此，所述器官的保存直接在死亡的供体内原位进行。根据本专利技术的组合物可以在供体体内直接灌注以等待采集各种移植器官(心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺、小肠、角膜等)。本专利技术的主题还涉及组合物用于制备在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存至少ー种器官的药物组合物的用途，所述组合物包含环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或器官保存溶液，所述组合物的温度为0°C至37°C。本专利技术的主题还涉及用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存至少ー个器官的组合物，所述组合物包含环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或器官保存溶液，所述组合物的温度为(TC 至 37。。。本专利技术的主题还涉及水性溶液用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中原位保存至少ー种器官的用途，所述水性溶液包含氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、葡萄糖酸钠和醋酸钠，以及任选的ー种或多种抗氧化剂，所述水性溶液的pH为6.5至7.6、优选等于7.1±0.5、优选约7.35。这种水性溶液可以与器官保存溶液結合，即其可以与器官保存溶液混合。优选地，所述水性溶液包含90mM的NaCl、23mM的葡萄糖酸钠、2.5mM的CaCl2、27mM的醋酸钠、1.5mM的MgCl2、5mM的KCl并且pH为7.1 ±0.5，以及包含任选的0至IOOmM的抗坏血酸和/或还原型谷胱甘肽类型的抗氧化剂。所述溶液的摩尔渗透压浓度(osmolality)优选为 300m0sm/l 至 350m0sm/l、且优选为 302m0sm/l。根据本专利技术，器官保存在供体死后直接进行。死亡的供体可能处于脑死亡或心脏停搏状态。在后一种情况中，參照无心跳器官获取。脑死亡，也称为不可逆的昏迷或IV期昏迷，定义为脑活动的完全和明确的不可逆的停止，即使血液循环持续。当脑被不可逆地破坏时，供体处于大脑死亡或脑死亡的状态，尽管血液动力学活动和器官脉管功能暂时持续。如果在复苏措施停止后，这种心脏停搏是不可逆的，则供体处于心脏停搏。无收缩被认为是不可逆的时间是在复苏措施停止后的大约I分钟。然而，建议要求超过5分钟的时间。根据本专利技术的组合物包含:-环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白；和-稳定溶液和/或器官保存溶液。因此，根据本专利技术的组合物可以包含环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白，以及稳定溶液；或者环节动物的至少ー种珠蛋白、ー种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白，以及器官保存溶液；或者环节动物的至少ー种珠蛋白、一种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和器官保存溶液。因此，根据本专利技术的组合物包含选自环节动物的细胞外血红蛋白、其珠蛋白原体及其珠蛋白的至少ー种化合物。环节动物的细胞外血红蛋白在三类环节动物中存在:多毛纲环节动物、寡毛纲环节动物和无毛纲环节动物。提及细胞外血红蛋白是因为其天然地不包含在细胞中，且因此可以在血流中自由循环，而不需化学修饰来使其稳定或使其起作用。环节动物的细胞外血红蛋白是分子量为2000至4000kDa的巨大生物聚合物，其包括一般分为两个类别的4至12种不同类型的大约200个多肽链。第一类别具有144至192个成分，其包括带有血红素类型的活性位点的“功能性”， 并且其能够可逆地结合氧的多肽链，这些是珠蛋白类型的链，其重量为15至18kDa，且其与脊椎动物的a-和(6-型链非常相似。第二类具有36至42个成分，其包括具有很少或没有活性位点但能够使亚单元组装在一起的“结构性”或“连接体”多肽链，所述亚单元称为十二分之一亚单元或原体。每个血红蛋白分子由两个叠置的六边形组成，其已命名为六角形双层，并且每个六边形本身是由水滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存器官的用途，所述组合物包含环节动物的至少一种珠蛋白、一种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或器官保存溶液，所述组合物的温度为0℃至37℃。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.31 FR 11547781.组合物用于在供体脑死亡后的捐赠或供体心脏死亡后的捐赠中保存器官的用途，所述组合物包含环节动物的至少一种珠蛋白、一种珠蛋白原体或一种细胞外血红蛋白、稳定溶液和/或器官保存溶液，所述组合物的温度为0°c至37°C。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环节动物的细胞外血红蛋白选自多毛目环节动物的细胞外血红蛋白，优选沙躅科的细胞外血红蛋白和沙蚕科的细胞外血红蛋白，更优选海沙躅(Arenicola marina)的细胞外血红蛋白和沙蚕的细胞外血红蛋白。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述稳定溶液为包含盐的水性溶液， 优选包含氯、钠、钙、镁和钾离子，并且赋予根据本发明的所述组合物6.5至7.6的pH。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述稳定溶液为包含90mM 的NaCl、23mM的葡萄糖酸钠、2.5mM的CaCl2、27mM的醋酸钠、1.5mM的MgCl2、5mM的KCl，并且pH值为7.1 ±0.5的水性溶液。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于，所述器官保存溶液是pH为 6.5至7.5的水溶液，并且所述水溶液包含盐，优选氯、硫酸根、钠、钙、镁和钾离子；糖，优选甘露糖醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖醛酸盐或葡萄糖酸盐；抗氧化剂，优选谷胱甘肽；活性剂，优选黄嘌呤氧化酶抑制剂例如别嘌呤醇、乳酸盐或氨基酸例如组氨酸，谷氨酸 (或谷氨酸盐)或色氨酸；以及任选的胶体，例如羟乙基淀粉，聚乙二醇或葡聚糖。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，所述环节动物的细胞外血红蛋白、其珠蛋白原体和/或其珠蛋白相对于组合物的最终体积以0.001mg/ml至100mg/ml、 优选0.005mg/ml至20mg/ml和更优选lmg...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·杜戴尔，M·鲁斯洛，T·奥埃特，F·察尔，
申请(专利权)人：埃玛里纳，
类型：
国别省市：