胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)的预测制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)的预测相关申请的交叉引用本申请要求2011年3月I日提交的美国临时申请61/448，137号的权益，其公开内容通过引用全文纳入本文用于所有目的。对通过EFS-Web提夺的序列表的引用以下通过如在MPEP § 1730I1.B.2 (a) (C)中批准说明的USPTO (美国专利商标局)EFS-WEB服务器电子提交的序列表全部内容，通过弓丨用全文纳入本文用于所有目的。电子提交文本文件中的序列表鉴定如下:
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.01 US 61/448,1371.一种用于胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NEN)诊断或预后的系统，所述系统包括:与GEP-NEN生物标志物组特异性杂交或结合的分离的多核苷酸或分离的多肽的群，其中，所述组包含多种GEP-NEN生物标志物，包括选自下组的基因产物:AKAP8L、ATP6V1H、BNIP3L、C21orf7、C0MMD9、ENPP4、FAM13A、FLJ10357、GLT8D1、HDAC9、HSF2、LEOl、M0RF4L2、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKD1、PLD3、PQBP1、RNF4 URSFU RTN2、SMARCD3、SPATA7、SST1、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TRMT112、VPS13C、WDFY3、ZFHX3、ZXDC、ZZZ3、APLP2、CD59、ARAF1、BRAFU KRAS和RAFl基因产物。2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括选自下组的基因产物:AKAP8L、ATP6V1H、BNIP3L、C21orf7、C0MMD9、ENPP4、FAM13A、FLJ10357、GLT8D1、HDAC9、HSF2、LEO 1、M0RF4L2、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKD1、PLD3、PQBP1、RNF41、RSFl、RTN2、SMARCD3、SPATA7、SSTl、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TRMTl 12、VPS13C、WDFY3、ZFHX3、ZXDC和ZZZ3基因产物。3.如权利要求1或权利要求2所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括以下生物标志物中的至少三种:APLP2、ARAFU BRAF, CD59、CTGF, FZD7、Ki67、KRAS、NAPlLU PNMA2, RAFU TPHU VMATl 和 VMAT2 基因产物。4.如权利要求1-3中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包含至少3种、至少11种、至少13种、至少20种、至少21种、至少29种、至少37种、至少51种或至少75种生物标志物。5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包含至少51种生物标志物。6.如权利要求1-5中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括:AKAP8L、ATP6V1H、BNIP3L、C21orf7、C0MMD9、ENPP4、FAM13A、FLJ10357、GLT8D1、HDAC9、HSF2、LE01、M0RF4L2、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKD1、PLD3、PQBP1、RNF41、RSF1、RTN2、SMARCD3、SPATA7、SST`l、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TRMTl 12、VPS13C、WDFY3、ZFHX3、ZXDC和ZZZ3基因产物。7.如权利要求1-6中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括:APLP2、ARAF1、BRAF、CD59、CTGF、FZD7、Ki67、KRAS、NAPIL1、PNMA2、RAF1、TPHl、VMATI 和VMAT2基因产物。8.如权利要求1-7中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括:AKAP8L、APLP2、ARAFl、ATP6V1H、BNIP3L、BRAF, C21orf7、CD59、C0MMD9、CTGF, ENPP4、FAM13A、FU10357、FZD7、GLT8D1、HDAC9、HSF2、Ki67、KRAS、LE01、M0RF4L2、NAPlLl、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKDl、PLD3、PNMA2、PQBPl、RAFl、RNF4URSFU RTN2、SMARCD3、SPATA7、SSTl、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TPHl、TRMTl 12、VMATl、VMAT2、VPS13C、WDFY3、ZFHX3、ZXDC和ZZZ3基因产物。9.如权利要求1-8中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包括:APLP2基因产物、CD59基因产物、ARAFl基因产物、BRAFl基因产物、KRAS基因产物或RAFl基因产物。10.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于: 所述 GEP-NEN 生物标志物组包括:APLP2、ARAFU BRAF, CD59、CTGF, FZD7、Ki67、KRAS、NAPlLl、PNMA2、RAFl、TPHl 和 VMAT2 基因产物；或所述 GEP-NEN 生物标志物组包括:APLP2、ARAFU BRAFU CD59、KRAS、RAFU CXCL14、 GRIA2、H0XC6、NKX2-3、0R51E1、PNMA2、PTPRN2、SCG5、SPOCKl、X2BTB48、CgA、CTGF, FZD7、 K1-67、Kissl、MAGE-D2、MTAl、NAPlLl、NRP2、Tphl、VMATl、VMAT2 和生存素基因产物。11.如权利要求ι-?ο中任一项所述的系统，其特征在于:所述GEP-NEN生物标志物组还包括选自下组的基因产物:MAGE-D2、MTA1、生存素、 KissUH0XC6、NRP2、X2BTB48、CXCL14、GRIA2、NKX2-3、0R5IE1、CTGF、PTPRN2、SPOCKI和 SCG5基因产物。12.—种用于GEP-NEN诊断或预后的系统，所述系统包括:与GEP-NEN生物标志物组特异性杂交或结合的分离的多核苷酸或分离的多肽的群，所述组包含至少21种GEP-NEN生物标志物,其中,所述系统能够分类或检测人血样品中的GEP-NEN。13.如权利要求12所述的系统，其特征在于，所述组包含至少51种GEP-NEN生物标志物。14.如权利要求1-13中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统能够以至少80%的特异度和敏感度鉴定人血样品中的GEP-NEN。15.如权利要求1-14中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统能区分患有GEP-NEN 的对象和患有另一种胃肠(GI)癌的对象，或者能够区分患有小肠NEN的对象和患有胰腺 NEN的对象。16.如权利要求1-15中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统能以至少90%的准确度预测对手术介入或抑生长素类似物治疗的治疗反应，或测定患者在手术介入或抑生长素类似物治疗后是否变得临床稳定，或对手术介入或抑生长素类似物治疗有反应或无反应。17.如权利要求1-16中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统能以至少85%的敏感度和特异度区分经治疗的GEP-NEN和未经治疗的GEP-NEN。18.如权利要求1-18中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统能测定先前诊断患有GEP-NEN的对象是否完全缓解。19.如权利要求13-18中任一项所述的系统,其特征在于,所述系统相较于循环CgA水平检测能够以更高敏感度、特异度或准确度鉴定、区分或预测。20.如权利要求1-19中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统还包含与管家基因产物特异性结合的分离的多核苷酸或多肽。21.如权利要求20所述的系统，其特征在于，所述管家基因产物选自下组:ACTB、T0X4、 TPTl和TXNIP基因产物。22.如权利要求20或21所述的系统`，其特征在于，所述管家基因产物选自下组:18S、 GAPDH、ALG9、SLC25A3、VAPA、TXNIP、ADD3、DAZAP2、ACTGl、ACTB, ACTG4B、ARFl、HUffEU M0RF4L1RH0A、SERP1、SKP1、TPT1、T0X4、TFCP2 和 ZNF410 基因产物。23.如权利要求22所述的系统，其特征在于，所述管家基因产物选自下组:18S、GAPDH、 ALG9、SLC25A3、VAPA、TXNIP、ADD3、DAZAP2、ACTG1、ACTB、ACTG4B、ARF1、HUffE1、M0RF4LIRHOA、 SERPU SKPU TPTl 和 T0X4 基因产物。24.如权利要求1-23中任一项所述的系统，其特征在于，所述GEP-NEN生物标志物组包含具有与选自下组的序列有至少90%相同性的核苷酸序列的基因产物:SEQ ID NO: 1-29、.105、201、204-213、215、217-225、227-229、232-240 和 243-246。25.如权利要求1-24中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统区分GEP-NEN亚型，并且所述生物标志物组包含生物标志物群,其中， (i)所述生物标志物群在原发性TONEC和原发性WDNET中的表达谱有显著差异，并且所述群包含CXCL14和MAGE-D2基因产物； (ii)所述生物标志物群在原发性I3DNEC和原发性WDNEC中的表达谱有显著差异，并且所述群包含三种生物标志物，包括PTPRN2基因产物； (iii)所述生物标志物群在原发性I3DNEC和原发性TONET中的表达谱有显著差异，并且所述群包含MTAl和PNMA2基因产物； (iv)所述生物标志物群在原发性I3DNET和原发性WDNET中或者在原发性I3DNET和原发性WDNEC中的表达谱有显著差异，并且所述群包含至少4种生物标志物； (v)所述生物标志物群在原发性WDNEC和原发性WDNET中的表达谱有显著差异，并且所述群包含21种生物标志物； (vi)所述生物标志物群在转移性WDNEC和转移性WDNET中的表达谱有显著差异，并且所述群包含至少3种生物标志物，包括CXCL14基因产物； (vii)所述生物标志物群在转移性I3DNEC和转移性WDNEC中的表达谱有显著差异，并且所述群包含至少4种生物标志物，包括NAPlLl基因产物；或者 (viii)所述生物标志物群在转移性I3DNEC和转移性WDNET中的表达谱有显著差异，并且所述群包含至少6种生物标志物，包括NRP2基因产物。26.一种用于检测、诊断、分类或预测胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NEN)、GEP-NEN细胞或相关病症的转归的方法，所述方法包括: (a)获得生物测试样品；和 (b)检测含至少两种GEP-NEN生物标志物的组的存在、缺失、表达水平或表达谱，其中，所述组包括选自下组的基因产物:AKAP8L、ATP6V1H、BNIP3L、C21orf7、C0MMD9、ENPP4、FAM13A、FLJIO 3 5 7、GLT8D1、HDAC9、HSF2、LEO1、M0RF4L2、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKD1、PLD3、PQBP1、RNF41、RSF1、RTN2、SMARCD3、SPATA7、SSTl、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TRMTl 12、VPS13C、WDFY3、ZFHX3、ZXDC、ZZZ3、APLP2、CD59、ARAF1、BRAF1、KRAS 和 RAFl 基因产物。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组包括选自下组的基因产物:AKAP8L、ATP6VlH、BNIP3L、C21orf7、C0MMD9、ENPP4、FAM13A、FLJ10357、GLT8Dl、HDAC9、HSF2、LE01、M0RF4L2、N0L3、NUDT3、0AZ2、PANK2、PHF21A、PKD1、PLD3、PQBP1、RNF41、RSF1、RTN2、SMARCD3、SPATA7、SST1、SST3、SST4、SST5、TECPR2、TR...
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