结肠镜检查——制剂制造技术

本发明专利技术提供一种结肠清洁溶液，其包含：a）每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及b）每升10至200g的聚乙二醇。本发明专利技术还提供与所述溶液相关或利用所述溶液的方法及试剂盒。本发明专利技术还提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后向受试者给予有效量的第二清洁溶液，其中所述两种清洁溶液为如本说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结肠镜检查——制剂本专利技术涉及一种使用结肠清洁溶液来清洁结肠的方法，以及与其相关的组合物和试剂盒（kit）。结肠清洁组合物也称为灌洗溶液、肠清洁剂、泻剂或结肠排泄剂。在许多手术或诊断程序——包括结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查以及结肠手术——前，清洁结肠或肠是重要的。这些程序通常基于门诊患者进行，因此需要患者在到达进行程序所处的医院或手术室前在家进行结肠清洁。因此，重要的是如果欲在程序前达到令人满意的结肠清洁，则患者的顺从性在无医务监督的情况下应良好。摄入较大体积的含硫酸钠和聚乙二醇的电解质溶液的肠灌洗是最通常用于结肠清洗的方法之一。这些渗透活性剂是非吸收性的或仅可不良吸收并因此使水保留于肠中，从而导致大量腹泻并清洁了结肠。对于有效的清洁，许多这些组合物必须以2至4升的量摄入。这些组合物的令人不快的味道以及需要摄入的较大体积通常导致恶心或呕吐，从而导致不佳的患者顺从性且不能消耗全部体积的溶液。不佳的患者顺从性可导致结肠准备不充分，而这又导致必须取消或重复结肠镜检查，或更糟的是无法检测到指示癌症风险的病变或息肉。许多改善的结肠清洁组合物描述于WO2004/037292中。WO2004/037292的包含聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸根组分、电解质、甜味剂以及调味剂的结肠清洁组合物作为用于口服溶液剂的粉末以商品名（VelinorAG（Norgine公司集团成员）的注册商标）市售。尽管服用体积大幅低于其他结肠清洁溶液剂，但MOVIPREP溶液仍是有效的。一般地，成年患者仅需服用2升溶液剂，这在相对于服用4升先前的溶液时具有显著的益处。在文献中及在伴随结肠清洁产品的患者资讯传单中提及了针对结肠清洁溶液的摄入时序的各种方案。例如，上文提及的MOVIPREP溶液可在检查或程序前一晚服用（任选地与也任选服用的其他清洁液体一起服用），或者所述MOVIPREP溶液可以“分次剂量（split-dose）”方案服用，其中约一半的清洁溶液在检查或程序前一晚服用（“第一剂量”），而其余部分在第二天早晨服用（“第二剂量”）。尽管已对肠清洁产品作出了改进，但是市面上的所有肠清洁产品仍然需要受试者摄入大体积的溶液（对于MOVIPREP溶液为2升）。许多受试者感到摄入较大体积并不愉快或是困难的，因此患者的顺从性差仍是一个问题。仍需要当以小体积摄入时有效的替代性结肠清洁溶液。当在临床研究中比较MOVIPREP溶液的组分（抗坏血酸根组分、硫酸钠、PEG3350及电解质）在已以“前一晚（eveningbefore）”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征与在已以“分次剂量”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征时，本专利技术人发现“分次剂量”方案的第一剂量的高得惊人比例的抗坏血酸根组分被吸收至受试者的循环系统中。所述比例的被发现吸收至循环系统中的抗坏血酸根组分接着随时间的推移随受试者的尿排泄，而不是随粪便排出。尽管此进入循环系统的吸收对受试者无害，但其确实降低了溶液的渗透强度，并因此降低了溶液清洁结肠的能力。还浪费了该组分。这一研究结果就文献中通常承认的每天最多3g抗坏血酸可在肠中吸收的观点来看是出人意料的（Hornig,D.etal.,Int.J.Vit.Nutr.Res.,1980,50,309）。含抗坏血酸根的结肠清洁溶液到目前为止已基于此观点进行了配制。因此，在第一方面中，本专利技术提供一种结肠清洁溶液，其包含：a）每升300至2000mmol由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及b）每升10至200g的聚乙二醇。本专利技术的溶液为一种如由粪便排出量为量度的惊人有效的结肠清洁溶液，其在摄入小于现有技术标准的2或4升溶液的总溶液体积下可提供令人满意的自结肠清除粪便结果。抗坏血酸根阴离子可由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物提供。为方便起见，它们在本文中将称为“抗坏血酸根组分（ascorbatecomponent）”。合适的盐包括碱金属盐及碱土金属盐。例如，盐可选自钠盐、钾盐、镁盐及钙盐。例如，优选的抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙。在一个实施方案中，抗坏血酸根阴离子由抗坏血酸、一种或多种选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙的抗坏血酸盐或其混合物提供。抗坏血酸盐特别优选为抗坏血酸镁及抗坏血酸钠，例如抗坏血酸钠。在一个实施方案中，所述溶液包含抗坏血酸及一种或多种抗坏血酸盐（且优选无其他抗坏血酸盐），例如抗坏血酸及抗坏血酸钠（且优选无其他抗坏血酸盐）、或抗坏血酸及抗坏血酸镁（且优选无其他抗坏血酸盐）。本专利技术溶液优选包含以下浓度的抗坏血酸根阴离子：每升300-1500mmol，例如每升300-1200mmol，例如每升300-1000mmol，例如每升300-850mmol，例如每升350-800mmol，例如每升400-700mmol。抗坏血酸的分子量为176g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升52.8至352g抗坏血酸提供。抗坏血酸钠的分子量为198g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升59.4至396g抗坏血酸钠提供。抗坏血酸钾的分子量为214g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升64.2至428g抗坏血酸钾提供。抗坏血酸镁的分子量为374.5g/mol且每摩尔抗坏血酸镁提供两摩尔抗坏血酸根。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升56.2至374.5g抗坏血酸镁提供。视溶液的pH值而定，一些抗坏血酸根阴离子可被质子化并因此以游离抗坏血酸形式存在。在典型的待给药的溶液的pH值下，仅极少比例的抗坏血酸根被质子化。在计算本文“抗坏血酸根阴离子”的浓度时，“抗坏血酸根阴离子”的浓度被视为存在的所有抗坏血酸根阴离子（包括被质子化的部分）的总浓度。本专利技术溶液包含每升50至450g抗坏血酸根组分，其中所述抗坏血酸根组分为抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物。例如，本专利技术溶液包含每升50至300g，例如每升50至200g，例如每升60至150g，例如每升60至120g，例如每升80至120g，例如每升100至120g抗坏血酸根组分。在一个实施方案中，抗坏血酸根组分基本上仅由抗坏血酸钠组成。例如，其可以如上文刚提及的量存在。在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包括抗坏血酸钠及抗坏血酸（或基本上由其组成）。例如，它们可以如上文刚提及的总量存在。它们可呈抗坏血酸钠:抗坏血酸的重量比为1:10至10:1，例如2:8至8:2，例如3:7至7:3，例如1.4:1至1.8:1。在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包括抗坏血酸钠及抗坏血酸镁（或基本上由其组成）。例如，它们可以如上文刚提及的总量存在。它们可呈抗坏血酸钠:抗坏血酸镁的重量比为1:10至10:1，例如2:8至8:2，例如3:7至7:3，例如1.8:1至1.4:1。所述清洁溶液包含聚乙二醇。聚乙二醇（PEG）可例如具有2000至8000，例如2500至4500Da，例如3000至4000Da的平均分子量。例如，PEG可为如国本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.11 GB 1104200.9;2011.03.11 GB 1104202.5;201.一种试剂盒，其包含：-第一结肠清洁溶液，以及-第二结肠清洁溶液，其中所述第一结肠清洁溶液包含以下成分：(i)每升70至250g的平均分子量为2500至4500Da的PEG；(ii)每升2.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；(iii)任选的一种或多种电解质，所述电解质选自钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，以及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐；(iv)任选的一种或多种调味剂；并且其基本上不含抗坏血酸及其盐，和所述第二结肠清洁溶液包含以下物质的水溶液：a)每升300至850mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及b)每升20至100g平均分子量为3000至4000Da的聚乙二醇；c)氯化钠和氯化钾；以及e)任选的一种或多种调味剂；其中所述第二结肠清洁溶液不包含硫酸根组分。2.一种试剂盒，其包含：A)第一组分，其为通过与水混合来制备第一结肠清洁溶液的组合物；以及B)第二组分，其为通过与水混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物；以及任选的使用说明书，其中所述第一结肠清洁溶液包含以下成分：(i)每升70至250g的平均分子量为2500至4500Da的PEG；(ii)每升2.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；(iii)任选的一种或多种电解质，所述电解质选自钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，以及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐；(iv)任选的一种或多种调味剂；并且其基本上不含抗坏血酸及其盐，和所述第二结肠清洁溶液包含以下物质的水溶液：a)每升300至850mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；b)每升20至100g平均分子量为3000至4000Da的聚乙二醇；c)氯化钠和氯化钾；以及e)任选的一种或多种调味剂；其中所述第二结肠清洁溶液不包含硫酸根组分。3.前述权利要求中任一项所述的试剂盒，其中所述第一结肠清洁溶液和/或第二结肠清洁溶液包含一种或多种甜味剂。4.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述第二结肠清洁溶液包含a)每升400至700mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；b)每升30至90g的聚乙二醇；和c)氯化钠和氯化钾。5.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述抗坏血酸根阴离子由抗坏血酸、一种或多种选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙的抗坏血酸盐、或其混合物提供。6.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述第二结肠清洁溶液包含每升3至7g的氯化钠。7.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述第二结肠清洁溶液包含每升2至5g的氯化钾。8.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述第二结肠清洁溶液包含每升80g平均分子量为3000至4000Da的PEG。9.权利要求1或权利要求2所述的试剂盒，其中所述第二结肠清洁溶液包含每升100至120g抗坏血酸根组分，并且所述抗坏血酸根组分包括抗坏血酸钠及抗坏血酸。10.权利要求2所述的试剂盒，其包含：A)第一组分，其为用于制备第一结肠清洁溶液的组合物，所述第一组分包含：(i)52.5至187.5g平均分子量为2500至4500Da的PEG；(ii)1.5至15g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；(iii)任选的一种或多种电解质，所述电解质选自钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，以及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐；(iv)任选的一种或多种调味剂；并且其基本上不含抗坏血酸及其盐，以及B)第二组分，其为用于制备第二结肠清洁溶液的任选以两个或多于两个部分提供的组合物，所述第二组分包含：a)150至425m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈尔芬，汉斯尤根·格鲁斯，I·考克斯，A·考科特，P·斯坦因，A·昂加尔，
申请(专利权)人：诺金股份有限公司，
类型：
国别省市：