本发明专利技术涉及一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法。所述方法以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸。本发明专利技术从甲苯得到对甲基苯丙酮，可直接一步一锅煮法得到关键中间体2-对甲苯基丙酸，该中间体在石油醚中，光照定量通氯气氯化得到2-对氯甲基苯基丙酸，最终合成氯索洛芬，生产过程非常短，废水量少。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氯索洛芬的合成方法
，尤其涉及。
技术介绍
氯索洛芬是日本三共公司1986年上市的非留体类抗炎镇痛药(NSAIDS)，用于治疗风湿性关节炎、肩周炎等镇痛消炎，临床应用广泛。氯索洛芬具有显著的镇痛、抗炎及解热作用，尤其是镇痛作用明显优于其他丙酸类药物；同时氯索洛芬为前体药物，经消化道吸收后转化为活性代谢物而发挥作用，与其他NSAIDS相比其对于胃肠粘膜的损伤更轻。2-对氯甲基苯基丙酸是合成氯索洛芬的关键中间体。Terada于1984年报道了氯索洛芬的几种合成工艺，国内目前采用的大规模合成方法是以甲苯为起始原料，经融化、缩酮、重排、水解等步骤合成2-对甲苯基丙酸，再经溴化得到2-对溴甲苯基丙酸，最终得到氯索洛芬。使用以上路线步骤长，合成收率低，纯化2-溴甲苯基丙酸中间体非常困难，产生大量有机废水和氢溴酸废液，不符合目前的制药工业清洁生产的发展方向。CN 1294115A涉及一种氯索洛芬钠的制备方法。该专利技术用2_氯丙酰氯为起始原料，进行Friedel-Crafts反应,得2_氯_1_(4_甲基苯基)-1-丙酮，再与新戍二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮，在氧化锌、氧化亚铜的催化下，水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基环戊酮，该物与2-(4-溴甲基苯基)丙酸反应得到的化合物酯水解、脱羧后与氢氧化钠、乙醇作用，即得产品。该方法并未提供2-对氯甲基苯基丙酸的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提出一种收率高、生产过程短、废水量少的氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的制备方法。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案:，以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2 -对氯甲基苯基丙酸。本专利技术所述的方法可以用以下的化学反应式表示:权利要求1.，其特征在于，以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)将甲苯和三氯化铝混合搅拌后，滴加丙酰氯，控制温度不超过5°C； (2)滴加结束后，在O 2°C下反应，然后滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮； (3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中滴加溴素，滴完后升温至50 75°C反应，依次加入原甲酸三甲酯、二氯甲烷，在25 45°C下回流反应； (4)加入碱液，搅拌升温至95 115°C时保温；结束后调节pH为1.8 3，滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸； (5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)中，将甲苯冷却至8 15°C时投入三氯化铝，优选为10°C ； 优选地，所述搅拌温度为10°C以下，进一步优选为8°C ； 优选地，所述搅拌时间为13 25min,进一步优选20min ； 优选地，所述搅拌后冷却至0 2°C滴加丙酰氯。4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应时间为1.5 2.3h，优选 2h ； 优选地，反应后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮。5.如权利要求2-4之一 所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在5 15°C下滴加溴素，优选为10°C ； 优选地，滴完溴素后升温至60°C反应；反应时间为0.6 1.3h，优选为Ih ； 优选地，在60 73°C下加入原甲酸三甲酯，优选为70V ； 优选地，在25 35°C下加入二氯甲烷，优选为30°C ； 优选地，所述回流反应温度为40°C ;回流反应时间为1.6 2.2h，优选2h。6.如权利要求2-5之一所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述碱液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为20wt% ； 优选地，搅拌升温至102°C时保温；保温时间为8 llh，优选为IOh ； 优选地，结束后调节PH为2 ;冷却至10°C后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸。7.如权利要求2-6之一所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，在28 45°C下缓慢通入氯气，优选为40°C ； 优选地，反应结束后，在8 15°C下滤出固体，进一步优选10°C。8.如权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)将甲苯冷却至8 15°C时与三氯化铝混合，在10°C以下搅拌13 25min后，冷却至0 2°C，滴加丙酰氯，控制温度不超过5°C ； (2)滴加结束后，在0 2°C下反应1.5 2.3h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮； (3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中5 15°C下滴加溴素，滴完后升温至50 75°C反应0.6 1.3h，依次在60 73°C下加入原甲酸三甲酯、25 35°C下加入二氯甲烷，在25 45°C下回流反应1.6 2.2h ; (4)加入20wt%的氢氧化钠溶液，搅拌升温至95 115°C时保温8 Ilh;结束后调节pH为1.8 3，冷却至10°C后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸； (5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在28 45°C下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在8 15°C下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。9.如权利要求1-8之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)将甲苯冷却至10°C时与三氯化铝混合，在8°C搅拌20min后，冷却至O 2°C，滴加丙酰氯，控制温度不超过5 °C ； (2)滴加结束后，在O 2°C下反应2h，然后倒入冰水中，滤出固体，水洗、干燥得到对甲基苯丙酮； (3)将步骤(2)得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌，在搅拌过程中10°C下滴加溴素，滴完后升温至60°C反应Ih，依次在70°C下加入原甲酸三甲酯、30°C下加入二氯甲烷，在30°C下回流反应2h ； (4)加入20wt%的氢氧化钠溶液，搅拌升温至102°C时保温IOh;结束后调节pH为2，冷却至10°C后滤出固体，水洗、干燥得到2-对甲苯基丙酸； (5)将步骤(4)得到的2-对甲苯基丙酸、石油醚、过氧化苯甲酰混合搅拌，在40°C下缓慢通入氯气，待无绿色气体，料液呈乳白色后，反应结束，在10°C下滤出固体，醋酸乙酯重结晶得到2-对氯甲基苯基丙酸。全文摘要本专利技术涉及。所述方法以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-对甲苯基丙酸，最后氯代得到2-对氯甲基苯基丙酸。本专利技术从甲苯得到对甲基苯丙酮，可直接一步一锅煮法得到关键中间体2-对甲苯基丙酸，该中间体在石油醚中，光照定量通氯气氯化得到2-对氯甲基苯基丙酸，最终合成氯索洛芬，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备氯索洛芬关键中间体2?对氯甲基苯基丙酸的方法，其特征在于，以甲苯为起始原料，经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮，再经一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2?对甲苯基丙酸，最后氯代得到2?对氯甲基苯基丙酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：董来山，
申请(专利权)人：天长市禾益化学药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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