移动微实体流中的运动相关误差的补偿制造技术

本发明专利技术描述了用于检测、表征和补偿移动微实体的运动相关误差的设备和方法。运动相关误差可出现在移动微实体的流中，并且可表示期望到达时间的偏差或流中微实体位置的不确定性。微实体的运动相关误差（例如脉冲抖动）在流式细胞计中观测到，并且被发现具有与系统的参数的函数相关性。根据一个实施例，可通过调节数据获取观测窗来补偿脉冲抖动。对于流式细胞计，脉冲抖动的减小可以改善测量准确性、双液滴的分辨率、系统处理量以及能增大用于探测微实体的询问区域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
所述方法和设备涉及对移动微实体流中的运动相关误差进行补偿。对更高阶运动特征的评估和补偿能够改善对移动微实体的测量和/或操作。应用领域包括流式细胞术、微流体(microfIuidics)及纳米制造。
技术介绍
近年来，对微实体的分析、开发和制造领域已经变得在各种技术中广泛应用。这里使用的微实体可包括细胞、微生物、微颗粒或纳米颗粒、液滴、分子、蛋白质、肽、校准颗粒、以及微制造结构，该微制造结构诸如为微机电(MEM)结构、微电子芯片及微传感器。微实体可包括最大尺寸小于约I毫米(mm)的任何实体(人造或自然生成的)。在一些研究、医学或制造应用中，大数目的微实体可以流的方式移动。所述流可以是控制对进入流的微实体的移动和计量的系统的一部分。一个示例应用为对流式细胞计中的细胞进行表征和分选。另一个实例可以为对微流体通道中的微实体进行移动、观察和分选。在一些应用中，可能期望在一个或多个选择的时间精确获知移动流中的所选择的微实体的位置，或者在其它实施例中，精确获知所选择的微实体将到达一个或多个位置的时间。例如，参考图1，微实体125可在微实体流120中移动。微实体的流120可包括能够输送微实体的流体流(例如气体、液体或颗粒流)或流动路径。微实体可以悬浮在流中。在一些情况中，微实体的流120可包括以类似流的方式移动的微实体的稠密集合。微实体的流120可通过机械、电学和磁方式的任何组合传送。可在第一时间&于第一位置P1检测到微实体125，并且可能期望知道微实体125到达沿流的预先选择的第二位置P2或多个其它位置的时间t2。相反地，可在第一时间h于第一位置P1检测到微实体125，并且可能期望知道微实体125在预先选择的经过时间t3或其它多个时间之后将位于哪个位置P3或其它多个位置。在前者的情况中，预测到达时间t2有利于于确定何时可以在第二位置P2处对微实体进行测量或操作(例如，分选操作、成像操作、充电操作、转化操作、照射实体、信号检测等)。在后者的情况中，预测微实体125的位置P3有利于精确跟踪流中的实体的移动和/或演变，例如，当微实体沿流移动时获取并重叠微实体的多个图像。—种用于预测移动流中的微实体的到达时间t2或位置P3的方法为基于平均流速度Vavg计算&或P3的期望值。平均流速度可以以任何合适的方法测量或确定。如果求出或已知Vavg,则可以通过关系式d=vavgXt确定t2或？3,其中d为微实体125在经过时间t中行进的距离。一种用于预测在预定位置P2的到达时间t2的可选方法为，在P1处观测到实体之后将平均传输时间或延迟时间Atavg加到ti的值。时间Atavg可以以任何合适的方法测量或确定。在一些情况中，这些预测移动微实体的到达时间或位置的方法已经足够。流式细胞计是使用流以传输微实体用于对诸如生物细胞的微实体进行表征和分选的系统实例。流式细胞计广泛用于快速分析异质细胞悬浮物，以识别构成子种群。其中使用流式细胞计细胞分选的许多应用实例包括:隔离稀少种群的免疫系统细胞用于艾滋病(AIDS)研究，隔离遗传非典型细胞用于癌症研究，隔离特定染色体用于基因研究，以及隔离各种微生物品种用于环境研究。例如，荧光标记的单克隆抗体被经常用作“标记物”以识别诸如T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫细胞，临床实验室使用该技术以对HIV感染病人的“CD4阳性”T淋巴细胞数目进行计数，他们还使用该技术以识别与各种白血病和淋巴癌相关的细胞。近来，相比于严格地研究应用，两种关注领域为面向临床的移动细胞分选，病患护理应用。首先从化学制药开发转移到生物制药开发。例如，许多新的癌症治疗使用生物材料。这些包括一类基于抗体的癌症疗法。细胞分选器在识别、开发、提纯和最终制造这些产品中起到重要的作用。与此相关的是转移到使用细胞置换疗法用于病患护理。目前在干细胞上的很多关注围绕经常称为再生疗法或再生医学的新医学领域。这些疗法可能经常要求将相对稀少的细胞从病人的组织分离。例如，可从骨髓分离出成人干细胞并最终作为再注入物的一部分回到其被移出的病人。流式细胞术和细胞分选是使得可以进行这些治疗的重要组织处理工具。
技术实现思路
描述了用于对在流中移动的微实体的运动相关误差进行补偿的设备和方法。移动微实体的运动相关误差可包括任何类型和形式的误差，该误差造成在已知在第一位置或第一时间检测到微实体的情况下相同微实体在第二位置或第二时间的期望到达时间或期望位置的偏移。移动微实体的运动相关误差可包括实际物理移动和/或微实体的似动(apparent movement)。可以理解,运动相关误差可与沿流的各个点的多个到达时间和位置相关。一个或多个期望到达时间或一个或多个期望位置可基于流中的运动的基本假设，例如，恒定速度和/或恒定加速度。在一些实例中，对运动相关误差的表征可获得说明各种类型的运动相关误差的微实体运动的更精确的模型。对微实体的运动相关误差的表征和补偿有利于诊断和改善被设计用于对流中移动的微实体进行测量和/或操作的设备的性能。在一个实例中，开发技术和设备以表征和补偿流式细胞计的运动相关误差。发现在流式细胞计流中移动的微实体的询问点到达时间的偏移是稳定的并且函数地依赖于关于系统参数测量的值。可使用偏移的函数相关性的模型以减小测量误差并改善流式细胞计的操作(例如，细胞处理能力和/或分选纯度)。根据一些实施例，一种用于补偿与在第一位置与至少第二位置之间移动的微实体相关联的运动相关误差的系统，该系统包括:检测装置，被配置为当微实体穿过第一位置时产生第一信号，以及当该微实体穿过至少第二位置时产生至少第二信号。该第一位置可以在流中位于第二位置之前，或者可以在流中位于第二位置之后。该系统可以包括一个或多个处理器，该一个或多个处理器被配置为至少接收所述第一信号，以及根据所述第一信号相对于系统的参数确定一个值。可以针对穿过第一位置的每个微实体确定该值。作为示例，该值可以是相对于系统度量(例如系统时钟或周期信号)测量的微实体到达第一位置的时间偏移或相位偏移。系统的一个或多个处理器还被配置为，按照补偿与微实体相关联的运动相关误差的校正量来调节在第二位置处对微实体进行观测或操作的观测时间或操作时间。可以根据误差模型确定校正量，该误差模型根据相对于系统参数确定的值来预测与微实体相关联的运动相关误差。可以确定校正量并使用该校正量来调节在沿着微实体移动通过的路径上的其它位置的测量或观测。在一些实施例中，用于补偿与移动微实体相关联的运动相关误差的系统包括周期性能量源(例如换能器)，该周期性能量源被配置为把周期性能量耦合到移动微实体的流中。相对于系统的参数确定的值可以包括相对于提供给周期性能量源的驱动信号的特征测量的时间偏移或相位偏移。该系统还包括激光或聚焦辐射源，用于在沿着流的一个或多个位置处光学地探测移动微实体。系统还可以包括光学检测器，被配置为检测来自被光学探测的微实体的辐射。还提出了用于补偿在流中移动的微实体的运动相关误差的相关方法。例如，根据一个实施例，一种补偿与在系统中的第一位置和至少第二位置之间移动的微实体相关联的运动相关误差的方法可以包括:利用检测装置检测表示第一微实体出现在第一位置处的信号。该方法还可以包括:利用至少一个处理器，根据针对所述第一微实体的所述信号，相对于系统的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.25 US 61/527,3401.一种用于补偿与在第一位置与至少第二位置之间移动的微实体相关联的运动相关误差的系统，该系统包括: 检测装置，被配置为当微实体穿过第一位置时产生第一信号，以及当该微实体穿过至少第二位置时产生至少第二信号； 一个或多个处理器，被配置为: 至少接收所述第一信号； 根据所述第一信号相对于系统的参数确定一个值；以及 按照补偿与微实体相关联的运动相关误差的校正量来调节在第二位置处对微实体进行观测或操作的观测时间或操作时间，其中根据误差模型来确定所述校正量，所述误差模型根据所确定的值来预测与所述微实体相关联的运动相关误差。2.根据权利要求1所述的系统，其中所述一个或多个处理器还被配置为:按照补偿与所述微实体相关联的运动相关误差的至少一个其它校正量来调节在相应的一个或多个其它位置处对所述微实体进行观测或操作的相应的一个或多个观测时间或操作时间，其中使用所确定的值根据所述误差模型来确定所述至少一个其它校正量。3.根据权利要求1所述的系统，其中所述微实体在流式细胞计或微流体设备的流体流中移动。4.根据权利要求1所述的系统，其中相对于所述系统的参数确定的值是测量的在所述微实体到达第一位置的到达时间与系统的参考信号之间的时间偏移或相位偏移。5.根据权利要求4所述的系统，其中使用由系统提供的时钟信号的时钟周期数来测量所述时间偏移或相位偏移。6.根据权利要求4所述的系统，其中所述参考信号包括由系统产生的周期信号。7.根据权利要求6所述的系统，其中使用所述周期信号把能量耦合到在第一位置和第二位置之间传送所述微实体的流中。8.根据权利要求7所述的系统，其中根据用于对流式细胞计中的液滴的形成进行计时的水滴时钟来得到所述周期信号。9.根据权利要求1所述的系统，还包括换能器，该换能器被配置为周期性地把能量耦合到在第一和第二位置之间传送所述微实体的流中，其中相对于驱动所述换能器的信号的特征来确定所述值。10.根据权利要求1所述的系统，其中第一和至少第二位置间隔超过大约I毫米。11.根据权利要求10所述的系统，还包括一个或多个辐射源，所述一个或多个辐射源被配置为在所述第一和至少第二位置探测所述微实体。12.—种补偿与在系统中的第一位置和至少第二位置之间移动的微实体相关联的运动相关误差的方法，该方法包括: 利用检测装置检测表示第一微实体出现在第一位置处的信号； 利用至少一个处理器，根据针对所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·都拉克，S·D·弗雷施尔，J·哈特彻尔，D·罗伯特，M·卒尔丹，
申请(专利权)人：索尼公司，美国索尼公司，
类型：
国别省市：