用于治疗脊髓损伤的制剂制造技术

本发明专利技术是包含用于抑制信号素3A的试剂作为活性成分的固体缓释制剂，其包含用于抑制信号素3A的试剂和药物可接受的难溶于水的固体物质，其中载体为硅酮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于局部治疗脊髓损伤的药物，其包含作为活性成分的后面描述的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其具有抑制信号素3A的活性。即，本专利技术涉及使用生物相容性聚合物作为载体的固体控释制剂，其适用于植入脊髓损伤部位的附近，并且其能在治疗脊髓损伤所需的长时间内有效地将用于抑制信号素3A的试剂递送至损伤部位。详细地，能在邻近损伤脊髓的硬膜下腔中植入本专利技术的制剂并在神经再生所需的约一个月时间内有效地递送活性成分至损伤的部位以发挥活性成分的功效。
技术介绍
神经元 是生物体内的非典型细胞，其不具有分裂能力。因此，已知一旦神经元被损伤，神经功能很长时间不能恢复。特别在中枢神经系统如大脑和脊髄中，已知其中损伤的神经纤维几乎不再生。它被认为是由在中枢神经系统中存在的用于抑制神经生长的物质引起的。实际上，已经发现ー些神经再生抑制因子，例如Nogo和MAG。此外，已经发现硫酸软骨素蛋白聚糖具有相似作用。并且，信号素也是这类神经生长抑制因子之一。信号素是内源性蛋白质，其被认为是能缩回神经生长锥并抑制轴突生长的因子。迄今为止，已经知道它的约20种分子种类。在它们之中，研究最多的是信号素3A(參见，非专利文献I和2)，已知其具有用于抑制轴突生长并缩回生长锥的体外有效活性。该蛋白质在10 PM的低浓度下并在短时间内能诱导培养的神经元中的生长锥缩回。作为用于抑制信号素3A作用的化合物(即，信号素抑制剤)，已知ー类氧杂蒽酮化合物具有抑制信号素的作用并具有促进神经再生的作用(參见，专利文献I和2)。专利文献I和2公开了由后面描述的式(I)化合物代表的氧杂蒽酮化合物，用于制备所述化合物的方法以及其用于抑制信号素的作用。然而，关于包含所述化合物的制剂，专利文献I仅描述了关于配制技术的一般说明，并且专利文献2仅在实施例4至7中公开了包含所述化合物的滴眼剂和眼用软膏剂，但既没有公开也没有建议用于治疗脊髓损伤的包含后面描述的式(I)化合物的任何实用制剂。在为中枢神经系统的变性疾病的脊髓损伤中，由于脊髓中的中枢神经纤维被损伤，因此在多数情况下神经功能障碍不能被彻底恢复。由于发现上述神经生长抑制因子，因此进行了许多通过抑制这些因子的作用治疗脊髓损伤的研究。Kaneko等人发现在脊髄被损伤后在神经组织中出现了许多信号素3A，然后假定信号素3A抑制脊髄神经的再生。然后，它们制备了大鼠脊髄损伤模型，以持续方式向其鞘内给予上述信号素抑制剂，并监测运动功能的变化。结果，大鼠脊髄中的神经纤维使信号素抑制剂再伸长，由此运动功能也被恢复。该实验结果表明信号素抑制剂能为用于治疗脊髄损伤的有用试剂(例如，非专利文献3)。认为神经生长的抑制因子在脊髄损伤中长时间连续起作用。因此，为了使用药物抑制这些因子的作用和促进神经纤维的伸长，必须连续长时间给予药物。并且，物质从血液运输至脊髓以及大脑受血脑屏障高度调节。因此，为了使药物化合物的作用在脊髄中足够有效，通常进行鞘内给药。迄今为止，为了持续将信号素抑制剂给予脊髄腔，必须通过注射至脊髄腔重复给药，或者将导管的顶端放置在脊髄腔内然后通过导管持续给予信号素抑制剂的水溶液。然而，这些给药方法可能导致感染或损伤神经纤维，因此认为给予这种治疗的患者具有严重的身体负担。作为解决问题的新方法，期望配制信号素抑制剂成为局部治疗用的缓释制剂的新技术减少给药频率、在靶标部位中保持必需的浓度以发挥药物作用并减少副作用。对于可植入缓释制剂，已经积极研究/开发其中将聚合物材料用作药物用载体的技术，并且已经报道ー些使用亲水聚合物胶原蛋白作为载体的蛋白质药物的缓释的试验(例如，非专利文献4)。胶原蛋白是适用于水溶性聚合物如蛋白质的缓释的生物相容性载体，但蛋白质的可释放期仅为约一周。对于低分子水溶性药物，其可释放期更短，因此胶原蛋白不适用于低分子药物的长时间缓释。为了实现长时间缓释性质，亲水聚合物如胶原蛋白和多糖不适合作为载体，但疏水性聚合物是有用的。具有良好生物相容性的典型的疏水性聚合物包括硅酮。Norplant 是其中作为活性成分的粉状左炔诺孕酮被包封在圆柱形硅酮容器中的胶囊制剂，其特征在于持续体内释放左炔诺孕酮长达5年。并且，作为基质制剂的实例，Compudose 具有其中作为活性成分的雌ニ醇被分散在硅酮中的形式(例如，专利文献3)。Norplant和Compudose中的活性成分都是亲脂性药物,能将其溶解/分散在为疏水性聚合物的硅酮中。因此，制剂表面上的药物散开至周围组织，然后以较高浓度包含在制剂内的药物由于制剂表面上亲脂性药物的浓度减小而通过扩散转移至制剂较低浓度的表面。因此，缓释成为可能。然而，水溶性化合物如作为本专利技术活性成分的式(I)化合物几乎不溶于疏水性聚合物载体，并且在其中不自发扩散/释放。因此，认为与亲脂性药物完全不同的另ー释放机制对于这类水溶性化合物是必要的。用于释放水溶性药物离开疏水性聚合物载体的一般方法之ー是从储库型制剂的孔中释放药物。此外，有其中将药物分散在载体中的另ー释放机制，其中首先在周围组织中通过水洗脱出紧密接近制剂表面的药物颗粒，然后将邻近溶解颗粒的另ー药物颗粒洗脱至表面，即相继重复所述现象以形成连续的水通道体系，并将药物分散在通道中同时释放药物。然后，在制剂内产生的滲透压差还能使制剂内部破裂以促进形成通道并且还能通过膨胀的挤压作用增加释放。因此，为了持续释放，载体中各个颗粒彼此邻近放置或在制剂内部产生渗透压差是必要的。因此，所述机制特征在于包含大于一定量的水溶性药物或水溶性添加剤。作为其实例，专利文献4公开了通过添加白蛋白控制药物释放离开硅酮载体的方法。然而，这种水溶性药物的释放体系非常难于控制释放，即,通常其初始释放速率过快并且认为药物是爆发性释放，然后药物的释放量随时间減少如同一级释放曲线。终于，这样的释放体系难于长时间控制恒定和稳定释放。 有时对于患者有用的是初始释放速率快，但通常有一些问题，例如，由于如此迅速増加初始药物浓度可能发生副作用，或者药物释放随时间減少使得使用困难。特别地，当表面积较大时初始释放速率倾向于更快，因此，对于根据其重量表面积很大的小制剂或薄片状制剂，难于控制释放同时抑制突释。因此，对于这种释放体系，为了其目的难于尝试使制剂小型化或减小制剂的厚度。专利文献5公开了以恒定速率使水溶性药物持续释放离开疏水性聚合物载体的技术，即柱状制剂其中仅使用外层包被包含水溶性药物的层的周围，所述外层能防水并控制内层的膨胀。然而，该技术的缺点是它不能使制剂小型化或配制薄膜产品。此外，其药物释放表面仅为未使用外层包被的横截表面，因此药物以高浓度集中在横截表面周围。因此，该技术不适用于均匀递送药物至期望区域。专利文献6公开了能持续释放药物的敷料(dressing),其中亲水成分用作用于控制药物释放离开硅酮载体的成分。释放药物的机制是首先将亲水成分变成高渗状态，由此制剂膨胀，随后是硅酮聚合物的收缩以释放药物。然而，这种技术基本上不能实行因为当在体内使用所述制剂时制剂能在附近存在水的环境中膨胀然后制剂的体积可能严重增加以压缩周围组织。此外，这种制剂的释放速率快，因此预期释放仅为几小时至几天，即，不适用于长期缓释。此外，专利文献6教导优选的亲水成分为液体，并且最优选的亲水成分为甘油，并且还例示了ー些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：前田美穗，岸野晶祥，佐野明彦，冈野荣之，中村雅也，张亮，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，学校法人庆应义塾，
类型：
国别省市：