一种抗乙肝的药用组合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术涉及一种抗乙肝的药用组合物及其制备方法、用途。它是由一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与冬虫夏草形成的药用组合物，可与药学上可接受的辅料混合制成复方口服制剂，主要用于乙型病毒肝炎的治疗。本发明专利技术以类核苷(酸)抗病毒药物和冬虫夏草为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明专利技术所说明的技术手段可制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等各种口服制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类以类核苷(酸)抗病毒药物和冬虫夏草为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药

技术介绍
全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前抗HBV的主要药物有拉米夫定、阿德福韦酯等，对慢性乙型肝炎都有一定疗效，但单一用药疗效不理想。拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦为核苷(酸)类似物，可通过影响乙肝病毒多聚酶活性抑制其复制，是目前治疗慢性乙型肝炎较为有效的药物，但拉米夫定等核苷(酸)类似物只能阻断细胞内HBV-DNA的逆转录过程，对细胞内游离HBV基因模板一共价闭合环状DNA毫无影响，因而拉米夫定等核苷(酸)类似物只能抑制而不能根除乙肝病毒，虽然具有较高的HBV-DNA阴转率，但HBeAg阴转率不高，一旦停药可有反弹，故需长期服用，而长期服用又易发生耐药性变异。HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，一般用抗病毒 药物浓度(IC50)测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究，具有重要的生物学及临床意义HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V)，分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD变异，这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A — G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G — T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区。有研究表明，拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关，异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸，使侧链氨基酸长度缩短，使逆转录酶dNTP结合区增大，不适于拉米夫定结合，从而诱发耐药性。此外，位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的复制能力和耐药性。拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第I年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14%、38%、49%和66%。当变异株成为优势株时，就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。阿德福韦酯是第一个核苷酸类似物，它的二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶，进而抑制HBV复制。它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定，这也是HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。阿德福韦酯的抗病毒疗效与拉米夫定类似，只是在初始阶段病毒负荷下降的速度较慢。在长期接受阿德福韦酯治疗的病例中也发现了耐药变异株(N236T或A181V)，但其发生率很低。对于HBeAg阳性病人，应用阿德福韦酯I年、2年、3年时耐药发生率分别为O、1.6%和3.1%。HBeAg阴性患者I年、2年、3年的耐药发生率分别为0、3.0%和5.9% -11%。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦酯均敏感，而阿德福韦酯耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的病毒株。根据阿德福韦酯初始治疗作用慢、耐药率低的特点，比较适用于肝脏基础稍差的病人，能尽可能减少因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦酯有这样的特点，不适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人，在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时，要与拉米夫定重叠使用1-3个月，根据病毒和肝功能的情况调整治疗。恩替卡韦是环氧羟碳脱氧鸟苷，三磷酸结构形式的恩替卡韦主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。恩替卡韦可抑制耐拉米夫定毒株的复制，但抗病毒活性降低。体外实验表明，拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性低于野毒株，HBV变异位点为rtl84、rt202、rt250，可能是通过限制恩替卡韦与HBV多聚酶的结合从而导致耐药发生。恩替卡韦对不同变异病毒株抗病毒活性降低程度不同，对M204I变异株要求恩替卡韦浓度增高(约30倍)。III期临床研究结果显示，对发生YMDD变异者将恩替卡韦剂量提高至每日Img能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗I年时对恩替卡韦的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗I年时的耐药发生率为5.8%，只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人，才会出现恩替卡韦耐药表型。冬虫夏草具有明显的保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等病。对肝炎患者症状、肝功能均有明显的改善。有抗血脂、调节免疫、抗血小板凝集、护肝、等作用。冬虫夏草能促进人体对免疫功能的调节作用，可以诱导干扰素的发生，减轻肝脏损伤，促进肝脏再生。冬虫夏草能够明显的提高巨噬细胞的吞噬功能，促进T-淋巴细胞、E玫瑰花形成及转化，并可控制肝脏细胞变性、坏死的发展。我国为病毒性肝炎的高发区，仅乙型肝炎标记物监测，乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达58.4%，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带率为10 %左右，而人体的免疫机制功能性障碍，可导致肝组织坝伤和持续性炎症。乙肝发病机理颇为复杂。目前多数学者认为HBV本身不能单独引起病理变化，其致病过程必须有宿主免疫机制参予反应，与人体免疫状态有关。乙肝发病的中心环节是T-淋巴细胞功能低下，导致免疫损伤加重，因此清除病毒、调节免疫功能是治疗乙肝的两大环节，而冬虫夏草则可通过激活机体的细胞免疫功能，调节体液免疫，增加机体抗病毒能力，可使低下的被抑制的T-淋巴细胞活性提高，达到清除或减少HBV的目的。冬虫夏草的特点为低毒性，并可以按治疗剂量长期服用。鉴于抗病毒核苷(酸)类似物与冬虫夏草的各自优势与不足，我公司将抗病毒核苷(酸)类似物结合冬虫夏草进行研究，发现核苷(酸)类似物与冬虫夏草合用能显著增强抗病毒核苷(酸)类似物抗乙肝病毒活性，预防核苷(酸)类似物耐药性的形成，联合免疫调节治疗，增强或激活机体的免疫，提高HbeAg的阴转率。
技术实现思路
本专利技术为含有类核苷(酸)与冬虫夏草的药用组合物，它是以一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与冬虫夏草形成的组合物；其类核苷(酸)抗病毒药物包括但不限于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酷、替诺福韦、泰立福韦；其冬虫夏草包括麦角菌科冬虫夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆虫蝙蝠蛾越冬幼虫体上的子座与虫体的复合体，又包括冬虫夏草分离获取菌种并生产出的菌粉。所述的冬虫夏草分离获取菌种并生产出的菌粉，包括包括从天然冬虫夏草和人工冬虫夏草中分离出来的菌丝经发酵培养的产物。本专利技术所述的药用组合物，其活性成分的组成可以是:阿德福韦酯+冬虫夏草、拉米夫定+冬虫夏草、替比夫定+冬虫夏草、替诺福韦+冬虫夏草、恩替卡韦+冬虫夏草、泰立福韦+冬虫夏草、阿德福韦酯+拉米夫定+冬虫夏草、阿德福韦酯+替比夫定+冬虫夏草、阿德福韦酯+替诺福韦+冬虫夏草、阿德福韦酯+恩替卡韦+冬虫夏草。本专利技术所述的药用组合物，其任意组方中类核苷(酸)抗病毒药物的单位剂量为0.125mg 1200mg,其中阿德福韦酯的单位药用剂量为2mg 80mg,优选为5mg 40mg,特别优选为10mg、20mg ;拉米夫定的单位药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术为含有类核苷(酸)与冬虫夏草的药用组合物，其特征在于，它是以一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与冬虫夏草形成的组合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘毅佳，
申请(专利权)人：刘毅佳，
类型：发明
国别省市：山东;37