基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法技术

本发明专利技术属于体外药代动力学/药效动力学研究领域，涉及一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法；该方法包括公式法与递推法。本发明专利技术的方法适用于确定在体外装置中精确模拟口服给药后的一室、二室、三室模型线性药动学以及吸收或消除过程具有非线性特征的药动学模型的流速调定方案；所述的体外模拟方法在很大程度上简化了体外口服药动学模型装置，对于提高药物的体外PK/PD研究技术水平特别是抗菌药物的PK/PD研究技术具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法
本专利技术属药学领域，涉及体外药动学/药效学(Pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)技术，具体涉及一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法。
技术介绍
现有技术公开了药物在体内的动力学过程包括一房室、二房室和三房室模型，以及零级模型和非线性模型；而根据给药方式可进一步划分为静脉注射、静脉滴注和口服药动学模型等，其中，口服给药方式由于具有简单快捷、病人依从性好等优点，成为药物最常见的给药方式，因此，研究药物口服给药后的药动学及药效学对于制定药物的口服给药方案具有很重要的意义。体外药动学/药效学(PK/PD)技术是目前常用的临床药理研究技术，该技术需在一套体外装置中模拟出某种药物在体内的药动学过程，进而在上述基础上研究该药的药效学变化过程，即药效动力学研究；研究时，可通过体外模型模拟药物的体内药动学及药效学来研究药物的合理用药方案。目前，由于受模型结构及计算方法的限制，体外PK/PD模型对于口服给药的模型还仅仅局限于一室模型，对于更为常见的口服给药后二室、三室模型及吸收或消除过程不符合一级动力学的药动学模型还没有相应的精确模拟方法。此外，由于抗菌药物的作用对象为栖居于人体的细菌，使得其药效作用能很容易地在体外得到模拟，因此，体外PK/PD技术在抗菌药物药效动力学研究中的应用最广泛；当前，在国际上已有大量的抗菌药物的药效学研究采用上述技术。现有技术的模拟口服给药一房室药动学模型的体外装置，主要容器包括储液罐、吸收室、反应室和废液缸(如图1所示)；新鲜培养液从储液罐按一定流速先泵入吸收室，然后在吸收室中通过正压将等量液体泵入反应室(反应室中液体通过搅拌器作用混匀)，反应室中继续通过正压排出等量液体至废液缸。进行口服药动学体外模拟时，药物首先注入吸收室，含药液体由吸收室被泵入反应室，所述过程模拟了药物吸收，反应室中的含药液体通过硅胶管被排出至废液缸的过程模拟了药物消除过程；流速越快，表示药物体内吸收和消除过程越快，反之则表示药物体内吸收和消除速度越慢。上述装置在使用时需确定的参数包括：药量(D)，吸收室液体体积(VA)，反应室液体体积(VC)，流速(F)；其中，VC的值为直接指定值，根据体内剂量与表观分布容积的比值等同于体外药量与反应室液体体积比值换算体外药量，即:D＝FBA×Dose×VC/Vd，其中Dose为体内给药剂量，FBA表示生物利用度，Vd为药物在体内的表观分布容积。所述的一房室模型体外模拟，其流速F和吸收室液体体积VA为恒定值，其中F根据药物在体内消除速率与VC乘积得到。当前，在通常情况下，药物在体内的过程符合二房室以及三房室模型，因此，上述装置在现有的流速条件和参数设置下难以满足对常见的口服给药药动学的体外精确模拟，如何在体外精确模拟药物在体内的动力学过程同时避免模型可操作性降低是上述技术需解决的关键问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法；该方法为基于如图1所示模型装置的对口服给药的一房室、二房室和三房室药动学模型体外模拟的流速计算方法，所获得的流速为连续变化值，从而使得该装置能精确模拟口服给药后多房室模型的药动学过程。具体而言，本专利技术的基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法，其特征在于，包括下述方法公式法与递推法；(1)公式法对于n房室线性药动学模型，按如下公式计算流速F:其中，n表示室相数(计数器为i，取值1,2,3…)，Ai和ki分别表示第i相的截距及相应速率常数i＝0时表示吸收相，i≥1时表示分布相和消除相，VC为反应室液体体积，VA为吸收室液体体积，其值根据下式求算：上式中，ka为吸收速率常数，Tmax为达峰时间，其数值满足公式(3)：其中，Ai、ki和n的含义同公式(1)。本专利技术中，所述的公式(1)至公式(3)均为超越方程式，不能直接求解，应用Excel软件中的规划求解工具或单变量求解工具可依次实现参数Tmax、VA和F的计算。本专利技术的公式法中，所述的口服一房室模型体外模拟，流速F和VA按下式算得：F＝ke·VC；VA＝ke·VC/ka(4)其中，ke为药物在体内的消除速率常数。本专利技术的公式法中，所述的口服二房室模型体外模拟，流速F计算公式满足：其中，L、M和N代表吸收相截距、分布相截距和消除相截距(L+M+N＝0)；α和β表示分布相和消除相速率常数。由公式(2)估算VA，其中Tmax根据公式(6)计算：所述的口服三房室模型体外模拟，流速F计算公式满足：其中，N1和N2代表快消除相截距和慢消除相截距，L和M含义同公式(5)，满足L+M+N1+N2＝0；β1和β2为快消除相速率常数和慢消除相速率常数，ka和α含义同公式(5)；由公式(2)估算VA，其中Tmax根据公式(8)计算：(2)递推法所述的递推法是基于体内药动学时间-浓度数值对不同时间点流速进行递推的方法，第i时刻流速(Fi)的计算式如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法，其特征在于，其包括：采用公式法与递推法；所述的公式法中，对于n房室线性药动学模型，流速F的计算公式如下：FVCe-FVCt-FVAe-FVAte-FVCt-e-FVAt=Σi=0nAi·ki·e-kitΣi=0nAi·e-kit---(1)其中，n表示室相数(计数器为i，取值1，2，3...)，Ai和ki分别表示第i相的截距及相应速率常数i＝0时表示吸收相，i≥1时表示分布相和消除相，VC为反应室液体体积，VA为吸收室液体体积；所述的递推法是基于体内药动学时间?浓度数值对不同时间点流速进行递推的方法，第i时刻流速(Fi)的计算式，如下：-FiVCe-FiVCti-FiVAe-FiVAtie-FiVCti-e-FiVAti=(ci+1ci-1)·1ti+1-ti---(26)其中，ci+1和ci表示第i+1时刻(ti+1)和第i时刻(ti)的体内中央室药物浓度；VC为体外模型反应室液体容积；VA为体外模型吸收室液体容积，其值根据公式(2)和(3)计算；初始时刻流速根据吸收速率常数ka与VA乘积得到；所述公式法和递推法中，VA的计算方法为：VA=VC·eTmax·ka·(VAVC-1)---(2)上式中，ka为吸收速率常数，Tmax为达峰时间。FDA0000102015060000012.tif...

【技术特征摘要】
1.一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法，其特征在于，其包括：采用公式法与递推法；所述的公式法中，对于n房室线性药动学模型，流速F的计算公式如下:其中，n表示室相数，i取值1,2,3…；Ai表示第i相截距，满足为零；ki表示第i相速率常数，VC为反应室液体体积，VA为吸收室液体体积；e和t分别为自然常数和时间；所述的递推法是基于体内药动学时间-浓度数值对不同时间点流速进行递推的方法，第i时刻流速Fi的计算式如下：其中，ci+1和ci表示第i+1时刻ti+1和第i时刻ti的体内中央室药物浓度；VC和VA含义同公式(1)，其值根据公式(2)和(3)计算；初始时刻流速根据ka与VA乘积得到；所述公式法和递推法中，VA计算方法见公式(2)，Tmax计算方法见公式(3)：其中，ka为吸收速率常数，Tmax为达峰时间。Ai、ki、n和e含义同公式(1)。2.按权利要求1所述的体外模拟方法，其特征在于，所述公式法中，口服一房室模型体外模拟，流速F和吸收室液体体积VA计算公式如下：F＝ke·VC；VA＝ke·VC/ka(4)其中，ke为消除速率常数，ka含义同公式(3)；口服二房室模型体外模拟，流速F计算公式满足：其中，L、M和N代表吸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈渊成，梁旺，张菁，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：